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不同的KRAS变体如何影响体内肿瘤的启动和进展。我们假设KRAS G12D或KRAS G12V突变启动肿瘤形成的能力取决于上下文。AMHR2-CRE小鼠在组织中发育到输卵管,子宫和卵巢中的组织中表达CRE重组酶。我们使用这些小鼠来有条件地表达KRAS G12V/ +或KRAS G12D/ +突变。具有基因型AMHR2-CRE PTEN(FL/ FL)KRAS G12D/ +(G12D小鼠)的小鼠具有异常的卵泡结构,并在18周内开发了低级浆液卵巢癌,其渗透率为100%。相比之下,具有基因型AMHR2-CRE PTEN(FL/ FL)KRAS G12V/ +(G12V小鼠)的小鼠具有正常的卵泡结构,其中约90%的子宫肿瘤具有类似于平滑肌瘤和Leiomyosarcomarcoma的组织学特征多样的组织学特征。颗粒细胞肿瘤也在G12V小鼠中发展。 使用RNA测序和反相蛋白阵列分析鉴定出G12D和G12V小鼠子宫组织中细胞信号途径的差异。 我们发现CTNNB1,IL1A,IL1B,TNF,TGFB1,APP和IL6在G12V小鼠中的活性高于G12D小鼠。 这些小鼠模型将有助于研究由KRAS G12V/ +或KRAS G12D/ +突变驱动的信号传导途径的差异,以帮助开发针对特定的KRAS突变变体的靶向疗法。 由KRAS G12V/ +突变驱动的我们的平滑肌瘤模型也将有助于解密从平滑肌瘤到平滑肌肉瘤的恶性发展。颗粒细胞肿瘤也在G12V小鼠中发展。使用RNA测序和反相蛋白阵列分析鉴定出G12D和G12V小鼠子宫组织中细胞信号途径的差异。我们发现CTNNB1,IL1A,IL1B,TNF,TGFB1,APP和IL6在G12V小鼠中的活性高于G12D小鼠。这些小鼠模型将有助于研究由KRAS G12V/ +或KRAS G12D/ +突变驱动的信号传导途径的差异,以帮助开发针对特定的KRAS突变变体的靶向疗法。由KRAS G12V/ +突变驱动的我们的平滑肌瘤模型也将有助于解密从平滑肌瘤到平滑肌肉瘤的恶性发展。
提高对KRAS G12C靶向疗法的抗肿瘤反应的抽象努力从利用组合方法中受益。在这里,我们将SOS1-KRAS相互作用抑制剂BI-3406诱导的抗肿瘤反应与KRAS G12C抑制剂(KRAS G12C I)与KRAS G12C i单独或与SHP2或EGFR抑制剂合并的抗肿瘤反应。在肺癌和结直肠癌(CRC)模型中,BI-3406加上KRAS G12C I诱导抗肿瘤反应比单独使用KRAS G12C I观察到的抗肿瘤反应更强,并且与其他组合相比。这种增强的抗肿瘤反应与RAS-MAPK信号的更强,更扩展的抑制作用有关。重要的是,BI-3406加KRAS G12C I治疗延迟了CRC和肺癌模型中获得的Adagrasib耐药性的出现,并且与KRAS G12C I-抗性CRC模型中抗增殖活性的重新建立有关。我们的发现位置KRAS G12C加SOS1抑制疗法是治疗KRAS G12C肿瘤的有前途的策略,以及解决对KRAS G12C I的获得性抗性。
本文会议将讨论社区节目,以提高对痴呆症和/或帮助社区的知识,以更好地支持痴呆症患者。一种基于社区的综合性,基于社区的方法来促进老年人的大脑健康和健康,将概述一种基于社区的创新方法,以提供基于证据的,整体服务,以增强各个年龄段的人们的生活方式,从而促进更健康的大脑衰老,并在整个生命周期中优化大脑的脑衰老,并优化整个寿命。开发一个分数来衡量信仰社区中的痴呆症友善,将描述对非裔美国人信仰社区中痴呆症友善的实施和分析。建立具有痴呆症能力的阿拉巴马州:认知健康需求的全州评估评估的主要发现将从全州范围内的有关阿拉巴马州痴呆症和认知健康相关的阿拉巴马州社区的服务和信息需求的调查中进行审查。
RAS基因中的致癌突变,例如KRAS G12D或NRAS G12D,在活性状态下捕获RAS,并通过MX1CRE在骨髓中诱导时引起骨髓增生性疾病和T细胞白血病(T-ALL)。RAS交换因子RASGRP1在T-ALL患者中经常过表达。在T-ALL细胞系中,RASGRP1的过表达增加了通过RASGTP/ RASGDP循环的磁通量。在这里,我们在小儿T-ALL中扩展了RASGRP1的表达调查,并生成了跨到MX1CRE的Rolorig小鼠模型,以确定原代造血细胞中诱导的RASGRP1过表达的后果。rasGRP1过表达的GFP阳性细胞胜过野生型细胞,并随着时间的流逝而主导了外周血室。RASGRP1的过表达赋予功能收益的菌落形成特性,属于含有有限生长因子的培养基中的骨髓祖细胞。RASGRP1的过表达增强了骨髓中的基线MTOR-S6信号传导,但不能增强体外细胞因子诱导的信号。与这些机械性发现一致,HRASGRP1-IRES-EGFP增强了茎和祖细胞的适应性,但仅在天然造血的背景下。RASGRP1的过表达与KRAS G12D或NRAS G12D不同,并不会自行引起急性白血病,而白血病病毒插入频率预测RASGRP1过表达可以有效地与许多其他基因的病变一起引起急性T细胞白血病。
直到2月24日,人们一直开放兴趣的表现,以识别和映射信息通信,中小企业可持续性,数据平台和数字工具(GHG计算器,地理位置工具等)中的计划。
合并/收购合并和收购,收购方事件的权重将占交易考虑中涉及的股份的比例金额,而现金收益将在整个指数上进行投资。如果非索引成分获得现有索引成分,则将从索引中删除现有组成部分,并且不添加非组成部分将不会添加到索引中。安全特性的变化,如果特征发生变化(国家,行业,大小段等),安全性将继续成为索引组成部分。将在随后的索引审查中进行持续纳入指数的重新评估。有关与此指数相关的公司事件的具体处理的更多细节和说明可以在“ MSCI公司事件方法论”书籍中找到,详细介绍了限制的加权和非市场资本化加权指数中事件的处理。