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针对血液系统恶性肿瘤中的 SHP2 磷酸酶
含 Src 同源性-2 的蛋白酪氨酸磷酸酶 2 (SHP2) 是一种由 PTPN11 基因编码的广泛表达的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶 [3]。SHP2 是一种经过广泛研究的致癌酪氨酸磷酸酶，与各种信号转导通路相关，包括激活 RAS/MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT、PD-1/PD-L1、mTOR 和 Hippo 通路 [4–7]。PTPN11 基因的种系突变可导致努南综合征 (NS)，这是一种以身体部位发育不全为特征的常染色体显性遗传病，以及伴有多发性雀斑的努南综合征 (NS-ML) [8,9]。此外，PTPN11 基因的体细胞获得功能 (GOF) 突变会导致多种血液系统恶性肿瘤，如幼年型粒单核细胞白血病 (JMML)、急性髓系白血病 (AML)、B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL)、骨髓增生异常综合征 (MDS) 和多种实体癌 [7,10]。重要的是，患有基于 NS 的激活性 PTPN11 突变的婴儿可能会患上 JMML 或 JMML 样骨髓增生性疾病 (MPD) [11]。最近在横纹肌样肿瘤细胞系中进行的全基因组 CRISPR（成簇的规律间隔的短回文重复序列）和小分子筛选揭示了 SHP2 和受体酪氨酸激酶 (RTK) 之间存在治疗相关的依赖性 [12]。几种 SHP2 特异性抑制剂正在接受测试，以确定其作为抗癌药物的治疗潜力。在这篇综述中，我们重点关注 SHP2 的功能、其突变对各种信号通路的多样化影响以及 PTPN11 突变在血液系统恶性肿瘤治疗管理中的意义。
BRAF 突变中的 SHP2 抑制剂联合治疗...
Caputo, Francesco 等人。“BRAF 突变结直肠癌：临床和分子见解。”国际分子科学杂志第 20、21 卷 5369。2019 年 10 月 28 日，doi:10.3390/ijms20215369 Dankner, Matthew 等人。“对癌症中的 BRAF 改变进行分类：针对可操作突变的新的合理治疗策略。”致癌基因第 37、24 卷 (2018)：3183-3199。doi:10.1038/s41388-018-0171-x Liu, Chen 等人。“与变构 SHP2 抑制剂 TNO155 组合以阻断受体酪氨酸激酶信号传导。”临床癌症研究：美国癌症研究协会官方杂志第 20、21 卷 5369。 27,1 (2021): 342-354。doi:10.1158/1078-0432.CCR20-2718 Tabernero, Josep 等人“Encorafenib 联合西妥昔单抗作为既往接受过治疗的 BRAF V600E 突变型转移性结直肠癌的新标准治疗：来自 BEACON 研究的最新生存结果和亚组分析。”临床肿瘤学杂志：美国临床肿瘤学会官方杂志卷。39,4 (2021): 273-284。doi:10.1200/JCO.20.02088 Thoma, Oana-Maria 等人“细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂及其在结直肠癌治疗中的治疗潜力。”药理学前沿卷。 12 757120。2021年12月21日，doi:10.3389/fphar.2021.757120
第3阶段开放标签，随机，受控
缩写：ADC - 抗体 - 药物结合； Alt-丙氨酸氨基转移酶； AST - 天冬氨酸氨基转移酶； bev -bevacizumab; Bini- binimetinib; BIW-每周四周；鲍尔 - 最佳的总体反应； C-循环； cetux -cetuximab; CP - 血浆浓度； CRC - 骨直肠癌； ctDNA-循环肿瘤DNA； D-天； DL - 剂量水平； DLT-限制毒性毒性； EC 50 - 50％的有效浓度； enco – corafenib; fu-折叠未结合；我 - 抑制剂； IC 50 - 50％的抑制浓度； LGSOC-低级浆液卵巢癌； MAF - 表示等位基因频率； mut- mutant; NA-不可用； PBM-外科血液单核细胞； PD - 临床疾病； PDAC - 胰腺导管腺癌； PERK-磷酸化的ERK； PK/PD - Pharmacokinetics/药效学； PR - 局部反应； PS-绩效状态； QD - 每天一次； SD - 稳定疾病； SHP2 - SRC同源区2含域的磷酸酶-2； TRAE-与处理相关的不良事件； UPR-未确认的pr
SHP2抑制剂PF- ...
这是一项由Inserm赞助并由辉瑞公司资助的I-Reivac网络内在法国进行的前瞻性，多中心研究。夹杂物：成年患者（> 18岁）从2022年5月至2023年6月，至少有24小时的临床和放射线确认的帽子住院。Urine samples were tested with Pfizer´s Urinary Antigen Detection (UAD) assays, which detect the 13 S. pneumoniae serotype‐specific polysaccharides excreted in human urine (1, 3, 4, 5, 6A/C, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F), and 11 additional serotypes (8, 10A, 11A, 12f，15b/c，22f，33f，2，9n，17f和20）。可预防盖的疫苗被定义为13、15和20值PCV中的UAD检测到的血清型的盖，以及23个价值的肺炎球菌多糖疫苗（PPSV）。
KRAS Q61H 突变使癌细胞获得对 SHP2 抑制的耐药性
携带不同 KRAS 突变的癌细胞对 SHP2 抑制的敏感性也不同。《自然通讯》最近发表的一项研究揭示了携带 KRAS Q61H 突变的癌细胞对 SHP2 抑制剂（SHP2i）的潜在耐药机制。1这项研究表明，KRAS Q61H 突变通过将 KRAS 与 SHP2 介导的上游核苷酸交换因子（鸟嘌呤核苷酸交换因子 [GEF]）/GTPase 活化蛋白 (GAP) 调控分离而使癌细胞对 SHP2i 产生耐药性，为治疗携带 KRAS Q61H 突变的癌症提供了新的见解。KRAS 是突变最常见的 RAS 亚型，是一种编码小 GTPase 转导蛋白的原癌基因。响应上游信号，KRAS 可以通过 GEF（例如 Son of Sevenless (SOS) 或 GAP）在无活性的二磷酸鸟苷 (GDP) 状态和活性的三磷酸鸟苷 (GTP) 状态之间切换。2 KRAS 突变主要发生在密码子 12、13 或 61，占 RAS 突变的 86%。特别是，谷氨酰胺 61 通过定位攻击水分子和稳定水解反应的过渡态，在催化过程中起直接作用。3,4 通常，突变的 KRAS 可通过影响 GAP 介导的 GTP 水解导致活性 GTP 结合的 KRAS 积累，从而导致 RAS – RAF – MEK – ERK 通路过度活化，并伴有不受控制的细胞增殖。4 KRAS 突变在许多人类癌症中很常见，尤其是胰腺癌、非小细胞肺癌和结直肠癌。值得一提的是，特定的 KRAS 突变可能导致肿瘤患者的不同预后和治疗反应。因此，KRAS 突变对癌症治疗研究人员提出了挑战。2,4,5 从历史上看，KRAS 一直被认为是“不可成药”的药物靶点，因为它不包含经典的可用于药物的小分子结合口袋。6 通过关闭致癌基因，已经开发出用于抗癌药物开发的间接和直接方法
阻断 SHP2 与 PD-1 之间的相互作用为开发 PD-1 抑制剂带来了新机遇
目前的免疫肿瘤学临床缺乏小分子 PD-1 抑制剂。目前批准用于临床的 PD-1/PD-L 1 抗体抑制剂可阻断 PD-L 1 和 PD-1 之间的相互作用，从而增强 CD 8 + 细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 的细胞毒性。是否可以针对 PD-1 信号通路上的其他步骤还有待确定。在这里，我们报告亚甲蓝 (MB)，一种 FDA 批准用于治疗高铁血红蛋白血症的化学药品，可有效抑制 PD-1 信号传导。MB 增强了 PD-1 抑制的 CTL 的细胞毒性、活化、细胞增殖和细胞因子分泌活性。从机制上讲，MB 阻断了人类 PD-1 的 Y 248 磷酸化免疫受体酪氨酸转换基序 (ITSM) 与 SHP 2 之间的相互作用。 MB 使激活的 CTL 能够缩小转基因小鼠模型中表达 PD-L 1 的肿瘤异体移植和原发性肺癌。MB 还能有效抵消从健康供体外周血中分离的人类 T 细胞上的 PD-1 信号传导。因此，我们确定了一种 FDA 批准的能够有效抑制 PD-1 功能的化学物质。同样重要的是，我们的工作为开发针对 PD-1 信号传导轴的抑制剂的新策略提供了启示。
认知储量阻止了1个语言中的神经活动与年龄相关的上调2
竞争利益声明：B.G.N.是北部生物制剂，有限公司，Navire Pharma，Lighthorse Therapeutics和Aethon Therapeutics的联合创始人，他从中获得了咨询费和股票。他的配偶拥有现代公司，Revolution Medicines Inc的权益，在这项工作过程中，Mirati Therapeutics，Regeneron和Amgen拥有权益。他曾在Arvinas，Koijin Therapeutics和Recursion Pharma的科学咨询委员会任职，并获得了前两者的咨询费和股票，并获得了后者的权益。J.W. 是Remunix Inc.的创始人兼顾问，他在过去的12个月中从中获得了咨询费和股票以及赞助的研究基金。 J.W. 还收到了Rootpath Genomics，Bristol Myers Squibb，Regeneron，Hanmi和Lav Fund的咨询费。 所有其他作者都没有宣称没有竞争利益。J.W.是Remunix Inc.的创始人兼顾问，他在过去的12个月中从中获得了咨询费和股票以及赞助的研究基金。J.W. 还收到了Rootpath Genomics，Bristol Myers Squibb，Regeneron，Hanmi和Lav Fund的咨询费。 所有其他作者都没有宣称没有竞争利益。J.W.还收到了Rootpath Genomics，Bristol Myers Squibb，Regeneron，Hanmi和Lav Fund的咨询费。所有其他作者都没有宣称没有竞争利益。
CDK4/6抑制作用增强了SHP2抑制剂功效，并取决于RB功能在恶性外周神经鞘肿瘤中的恢复
恶性外周神经鞘肿瘤（MPNST）是高度侵略性的异质软组织肉瘤，鉴于它们对常规的全身化学疗法和放射线的相对不敏感，并且其转移的倾向。在许多神经纤维瘤病1型（NF1）的患者中，MPNST从丛状神经纤维瘤（PNF）（1）内发育，良性前体肿瘤本身可以是疼痛，毁容和功能改变的来源（2，3）。MPNST发病机理的基因组改变是RAS-GAP（GTPase-Actrating蛋白）神经纤维蛋白的功能丧失（LOF）[NF1，90％，参考。（4，5）]，CDKN2A（60-80％），PRC2 [70-90％，参考。（4-7）]和TP53，以及8号染色体的增益[80％，参考。（8，9）]然而，这些LOF改变的分子靶向代表了对这些患者的独特挑战，并且对这些患者构成了主要的需求。
2023; 14(9): 1592-1604. doi: 10.7150/jca.83853 研究论文早期联合 SHP2 靶向治疗可逆转维莫非尼在甲状腺癌中的治疗耐药性
BRAFV600E 突变是甲状腺癌中最常见的致癌突变，提示甲状腺癌是一种侵袭性亚型且预后不良。BRAFV600E 的选择性抑制剂维莫非尼可能对包括甲状腺癌在内的多种癌症具有治疗作用。然而，由于 MAPK/ERK 和 PI3K/AKT 通路的反馈激活，药物耐药性的普遍性仍然是一个挑战。在使用维莫非尼治疗甲状腺癌细胞时，我们检测到 MAPK/ERK 信号通路的重新激活，这是由于 ERK 磷酸化的负反馈释放了多种受体酪氨酸激酶 (RTK)。SHP2 是 RTK 信号通路下游的重要靶蛋白。研究发现，通过敲低 SHP2 或使用 SHP2 抑制剂 (SHP099) 来降低 SHP2 水平可显著提高 BRAFV600E 突变甲状腺癌细胞对维莫非尼的早期敏感性，并逆转其对维莫非尼的晚期耐药性。总体而言，我们的研究结果表明，阻断 SHP2 可逆转 RTK 激活引起的 MAPK/ERK 信号通路重新激活，并提高甲状腺癌对维莫非尼的敏感性，这对基于机制的早期联合治疗甲状腺癌的策略具有潜在意义。
Jacobio Pharmaceuticals Group Co。，Ltd。 加科思...
该公司今天宣布，Abbvie已向当事方的许可证和合作协议（协议）发表了终止通知，以根据Abbvie在其投资组合优先级的总体战略决策方面的一部分，签署了Jacobio的SHP2抑制剂的全球开发和商业化和商业化。终止该协议后，雅各比奥将重新获得以前授予Abbvie的全球权利，包括对所有开发，商业化，制造业，与SHP2抑制剂有关的所有开发，商业化，制造业，监管活动的决策授权。Jacobio还将有权在全球范围内为此类SHP2抑制剂预订销售。双方将合作以有序地将协议下的责任转变为不超过180天。在过渡期，Abbvie将继续根据预先批准的开发计划来偿还所有费用。