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JAB-3312，一种有效的变构 SHP2 抑制剂，可增强 KRAS G12C 抑制剂 Glecirasib 的疗效 王鹏 1 ，康迪 1 ，孙鑫 1 ，魏杰
图 3 A. 用格列西拉西、JAB-3312 或二者联合处理 SW837 细胞 2 小时后，p-ERK 的蛋白质印迹分析。B. 格列西拉西与 JAB-3312 联合用于携带 KRAS G12C 突变的一组 CDX 和 PDX 模型的体内疗效。JAB-3312：SW837 和 MIA PaCa-2 中为 0.5 mg/kg；CR6243、CR6256 和 LU6405 中为 1 mg/kg。格列西拉西：MIA PaCa-2 中为 3 mg/kg；SW837 中为 10 mg/kg；CR6243、CR6256 和 LU6405 中为 100 mg/kg。联合用药中，JAB-3312 剂量为 0.5 mg/kg，格列西拉西与单药剂量相同。 C. 在 LU6405 异种移植中，绘制了肿瘤生长随治疗时间的变化。D. 在 LU6405 异种移植中，分别通过 IHC 和 qPCR 评估 41 天联合治疗后 FFPE 组织的 p-ERK 水平和 DUSP6 mRNA 表达。E. 显示了代表性 IHC 图像（放大 200 倍）。显示了平均肿瘤体积 ±SEM。
可离子网络介导SH2信号蛋白中的pH依赖性变构
对于具有生理相关的预测PK A值的可离子残基，并且数据在3D结构或2D残基相互作用网络中可视化。（b）以卡通和表面格式显示的SHP2的晶体结构（PDB ID：2SHP）。蛋白质酪氨酸磷酸酶（PTP）结构域以灰色为灰色的SH2域颜色为黄色。（c）灰色和SH2结构域的SHP2（PDB ID：2SHP）的结构（PDB ID：2SHP）在黄色的灰色和SH2结构域中的结构。通过在球体中显示的可离子网络预测管道中通过的残基。带有预测PK A位移（青色）簇的残基，具有可离子相互作用的人（洋红色）跨磷酸酶-SH2域相互作用界面的残基。（d）在47 SHP2结构（平均值±SD）上使用硅离子化网络预测管道鉴定出的青色残基的预测PK A S的表。（e）残基的残基相互作用网络具有预测的PK A Shifts（Cyan）及其可电离相互作用器（Magenta）。边缘的长度反映了库仑相互作用的强度，在PTP-SH2相互作用界面处，较强的库仑相互作用具有更短的边缘长度（F）SHP2结构的变焦。来自A和B的网络残基显示在棒子中。残基有预测的PK a在青色和洋红色中的电离相互作用者的变化。
阿扎胞苷和 MEK 抑制剂联合治疗 PTPN11 突变的幼年型粒单核细胞白血病的潜在临床应用
幼年型粒单核细胞白血病 (JMML) 是一种罕见的儿童骨髓增生性肿瘤。JMML 的分子特征是 Ras/MAPK 通路过度活跃，最常见的原因是编码蛋白酪氨酸磷酸酶 SHP2 的基因 PTPN11 发生突变。目前治疗 JMML 的策略包括使用低甲基化剂 5-阿扎胞苷 (5-Aza) 或 MEK 抑制剂曲美替尼和 PD0325901 (PD-901)，但这些药物均不能作为单一疗法治愈。利用 Shp2 E76K/ + 小鼠 JMML 模型，我们表明 5-Aza 和 PD-901 的组合可调节 JMML 患者中常见的几种血液学异常，部分原因是通过减少白血病造血干细胞和祖细胞 (HSC/Ps) 的负担。接受药物治疗的小鼠中 JMML 特征的减少与接受 5-Aza 和 PD-901 联合治疗的 Shp2 E76K/+ 小鼠中 p-MEK 和 p-ERK 水平的降低有关。RNA 测序分析显示几种 RAS 和 MAPK 信号相关基因减少。此外，在接受两种药物联合治疗的 Shp2 E76K/+ 小鼠中还观察到与炎症和髓系白血病相关的基因表达减少。最后，我们报告了两例接受 5-Aza、曲美替尼和化疗治疗的 JMML 和 PTPN11 突变患者，他们因联合治疗而出现临床反应。
KRASG12C抑制剂JAB-21822与...
（A-B）示意图，表明RTK/SHP2介导的MAPK途径重新激活是KRAS G12C抑制剂耐药性的关键机制。将SHP2抑制剂与KRAS G12C抑制剂铅组合在MAPK途径活性的最大下调（C）KRAS G12C抑制剂R MIA PACA-2细胞系中，通过JAB-21822和JAB-3312的组合在不同的浓度下，用JAB-21822和JAB-3312组合评估了SYSS SYSIS抑制作用（JAB-21822和JAB-3312）的抑制作用（D）。 KRAS G12C抑制剂R NCI-H358细胞系（E）的JAB-3312组合（E）log 2折叠NCI-H358细胞中基因表达的变化，具有对KRAS G12C抑制剂的耐药性，通过RNaseq（F）获得了KRAS G12C抑制剂的耐药性，而NCI-H358细胞中的NCI-H358细胞中的基因表达水平
t div> thp1和SHP2促进了激活诱导的CD4+ T细胞的细胞死亡，并损害抗肿瘤反应
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证（未获得同行评审证书）获得的是作者/资助者，他已授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。是
2023年中期报告
过去几十年来，癌症生物学取得了巨大进步，阐明了与癌症有关的几条关键细胞通路，包括 Kirsten 大鼠肉瘤 2 病毒致癌基因同源物 (KRAS)、MYC 原癌基因 (MYC)、P53 和视网膜母细胞瘤 (RB)，以及某些免疫检查点，如程序性细胞死亡蛋白 1 或其配体 (PD-(L)1) 检查点和肿瘤代谢通路，这些通路与 70% 以上的癌症发病率有关。然而，这些通路中许多已知靶点包括在肿瘤发生中发挥关键作用的蛋白酪氨酸磷酸酶 (PTP)，如 Src 同源区 2 结构域磷酸酶 2 (SHP2) 和 GTP 酶，如 KRAS，直到最近才被认为是“无法用药的”，因为存在各种药物研发挑战。
KRASG12C 抑制剂的耐药机制
摘要：KRAS 是人类最常见的致癌基因之一，但生产直接抑制剂的协同努力大多以失败告终，使 KRAS 获得了“无药可用”的称号。最近生产亚型特异性抑制剂的努力取得了更大的成功，几种 KRAS G12C 抑制剂已进入临床试验，包括 adagrasib 和 sotorasib，它们已显示出对患者有效的早期证据。从其他 RAS 通路抑制剂的经验教训表明，这些药物在体内的效果将因耐药性的产生而受到限制，G12C 抑制剂的临床前研究已发现这方面的证据。在这篇综述中，我们讨论了 G12C 抑制剂的当前证据、对 G12C 抑制剂的耐药机制以及克服它们的潜在方法。我们讨论了联合治疗的可能靶点，包括 SHP2、受体酪氨酸激酶、下游效应物和 PD1/PDL1，并回顾了正在进行的针对这些抑制剂的临床试验。
Jacobio Pharmaceuticals Group Co。，Ltd。 加科思...
1L NSCLC（与JAB-3312，Jacobio的SHP2抑制剂结合使用） - Glecirasib的I/IIA期试验与本地晚期或携带具有KRAS G12C突变的局部晚期或转移性晚期实体瘤中的JAB-3312结合使用。探索了具有不同剂量水平和频率的七个剂量方案。 2023年10月在西班牙马德里举行的2023年欧洲医学肿瘤学学会（ESMO）大会上有144例患者的新兴安全性和效力数据。探索了具有不同剂量水平和频率的七个剂量方案。2023年10月在西班牙马德里举行的2023年欧洲医学肿瘤学学会（ESMO）大会上有144例患者的新兴安全性和效力数据。截至本公告之日，携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性实体瘤患者约有200例接受了Glecirasib和Jab-3312的组合治疗。在所有患者接受联合疗法中，约有100名患者是1L NSCLC患者。长期安全和效力数据已提交给2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年度会议。
CHD相关增强剂塑造人类心肌细胞谱系承诺
提高对KRAS G12C靶向疗法的抗肿瘤反应的抽象努力从利用组合方法中受益。在这里，我们将SOS1-KRAS相互作用抑制剂BI-3406诱导的抗肿瘤反应与KRAS G12C抑制剂（KRAS G12C I）与KRAS G12C i单独或与SHP2或EGFR抑制剂合并的抗肿瘤反应。在肺癌和结直肠癌（CRC）模型中，BI-3406加上KRAS G12C I诱导抗肿瘤反应比单独使用KRAS G12C I观察到的抗肿瘤反应更强，并且与其他组合相比。这种增强的抗肿瘤反应与RAS-MAPK信号的更强，更扩展的抑制作用有关。重要的是，BI-3406加KRAS G12C I治疗延迟了CRC和肺癌模型中获得的Adagrasib耐药性的出现，并且与KRAS G12C I-抗性CRC模型中抗增殖活性的重新建立有关。我们的发现位置KRAS G12C加SOS1抑制疗法是治疗KRAS G12C肿瘤的有前途的策略，以及解决对KRAS G12C I的获得性抗性。