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World File Search SystemSHP2
通过药物组合来适应癌症治疗
肿瘤对治疗干预的适应性会导致患者长期预后不佳。对治疗的适应性涉及功能相关蛋白质的共同作用，这些蛋白质共同激活细胞存活程序并补偿治疗影响。然而，致癌基因对此类适应性事件的依赖性会产生新的治疗脆弱性，可以通过药物组合来靶向治疗。精准医疗方法将靶向药物与预先存在的基因组畸变相匹配，但无法解决适应性反应和由此产生的脆弱性。在这里，我们提供了 TargetScore 方法的数学公式、实现和验证。TargetScore 将针对靶向干预的集体适应性反应识别为信号网络中连接的磷酸化蛋白质的并发变化。基于适应性反应，该方法可以预测药物引起的脆弱性。使用 TargetScore，我们推断出短期（即几天）压力和长期（即几个月）获得性抗凋亡介质抑制剂 MCL1 和 BCL2 耐药性的适应性反应。通过以预测为指导的实验，我们发现乳腺癌细胞中 PARP、SHP2 和 MCL1 抑制剂之间存在协同相互作用。TargetScore 可轻松应用于现有的精准肿瘤学研究，将靶向药物组合与治疗压力下出现的分子特征相匹配。
KRAS G12C 抑制剂联合疗法
尽管 KRAS G12C 抑制剂已证明 KRAS 是癌症的“可用药”靶点，但由于原发性和获得性耐药机制，KRAS G12C 抑制剂单一疗法的临床疗效有限。临床试验中已研究了 KRAS G12C 抑制剂与其他靶向疗法（如 RTK、SHP2 和 MEK 抑制剂）的多种组合以克服耐药性。它们已显示出良好的疗效，尤其是通过将 KRAS G12C 和 EGFR 抑制剂结合起来治疗 KRAS G12C 突变的结肠直肠癌。许多关于 KRAS G12C 抑制剂与其他靶向疗法（如 SOS1、ERK、CDK4/6 和野生型 RAS）的组合的临床试验正在进行中。此外，临床前数据表明 KRAS G12C 与 YAP/TAZ-TEAD 抑制剂、FAK 抑制剂和法呢基转移酶抑制剂的组合有其他有前景的疗效。 KRAS G12C 抑制剂与免疫疗法和化疗的联合应用也已开始研究，并已报告了初步结果。最近，不仅限于 KRAS G12C 的 KRAS 靶向疗法正在开发中，这可能会拓宽 KRAS 突变癌症的治疗前景。合理地将 KRAS 抑制剂与其他疗法联合使用可能会在未来治疗 KRAS 突变实体瘤方面发挥重要作用。
果蝇中两个连续学习任务之间相互干扰的遗传解剖
抽象动物可以连续学习不同的任务以适应不断变化的环境，因此具有有效应对任务间干扰的策略，包括主动干扰（Pro-I）和追溯干扰（Retro-I）。已知许多生物学机制有助于学习，记忆和忘记一项任务，但是，仅当学习顺序不同任务的理解相对较少时，才涉及的机制。在这里，我们在果蝇中两个连续的关联学习任务之间剖析了Pro-I和retro-I的分子机制。pro-i比retro-i对任务间隔（ITI）更敏感。它们在简短的ITI（<20分钟）中一起出现，而在ITI中只有Retro-I在20分钟以后保持显着。急性过表达的开瓶器（CSW），一种进化保守的蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2，在蘑菇体（MB）神经元中降低了Pro-I，而CSW急性敲低CSW ADACERBATES PRO-I。进一步发现CSW的这种功能依赖于MB神经元的γ子集和下流RAF/MAPK途径。相比之下，操纵CSW不会影响复古I和单个学习任务。有趣的是，调节retro-i的分子对Rac1的操纵不会影响Pro-I。因此，我们的发现表明，学习不同的任务连续触发不同的分子机制来调节主动和追溯干扰。
辉瑞管道
PF-06940434 整合素 alpha-V/beta-8 拮抗剂 实体瘤（生物制剂） 第 1 阶段 新 分子实体 PF-07209960 白细胞介素 15 (IL15) 激活剂 实体瘤（生物制剂） 第 1 阶段 新 分子实体 PF-07220060 CDK4 抑制剂 乳腺癌转移性 第 1 阶段 新 分子实体 PF-07265807 AXL/MERTK 抑制剂 实体瘤 第 1 阶段 新 分子实体 PF-07104091 CDK2 抑制剂 乳腺癌转移性 第 1 阶段 新 分子实体 PF-07248144 KAT6A 表观遗传修饰剂 乳腺癌转移性 第 1 阶段 新 分子实体 PF-07284890 BRAF BP 激酶抑制剂 黑色素瘤 第 1 阶段 新分子实体 PF-07284892 SHP2 酪氨酸磷酸酶抑制剂 癌症 第 1 期 新 分子实体 PF-07257876 CD47xPDL1 双特异性 NSCLC（生物制剂） 第 1 期 新 分子实体 PF-07263689 OBIR-2 治疗性疫苗 实体瘤（生物制剂） 第 1 期 新 分子实体 PF-07260437 B7H4-CD3 双特异性 乳腺癌 转移性（生物制剂） 第 1 期 新 分子实体 PF-07265028 HPK1 抑制剂 实体瘤 第 1 期 新 分子实体 PF-07104091 + PF-07220060 CDK2 + CDK4 抑制剂 乳腺癌 转移性 第 1 期 新 分子实体 ► PF-07104091 + Ibrance CDK2 + CDK4/6 抑制剂乳腺癌转移性 I 期产品增强
质量
抽象动机：人类基因组学的最新进展表明，单个蛋白质中的错义突变会导致明显不同的表型。尤其是，RAS，MEK，PI3K，PTEN和SHP2等癌蛋白中的某些突变与各种癌症和神经发育障碍（NDDS）相连。虽然存在许多用于预测错义突变的致病性的工具，但将这些变体与某些表型联系起来仍然是一个主要挑战，尤其是在个性化医学的背景下。结果：为了填补这一空白，我们开发了质量（蛋白质表型突变分析仪），利用多种可预修建的机器学习方法并整合了多样化的生物物理学和基于网络动态的特征，以预测同一蛋白质突变的范围，可以促进癌症或NDD。我们通过对PI3Kα和PTEN的两种蛋白质病例的突变分析来说明质量在Phe-Notypes（癌/NDDS）预测中的效用。与其他七种预测工具相比，质子表现出了与癌症和考登综合征相关的PI3Kα突变的AUROC 0.8501的预测表型效应方面具有非凡的精度。对于与癌症，PHT和HCP相关的PTEN突变的多型预测，质子可以通过微观触觉实现0.9349的AUC。使用Shap模型的解释，我们对驱动表型形成的机制获得了见解。还提供了一个用户友好的网站部署。可用性：源代码和数据可在https://github.com/spencer-jrwang/protphemut上找到。我们还提供一个用户友好的网站，网址为http://netprotlab.com/protphemut。补充信息：可以在线生物信息学上获得补充数据。图形摘要：
物理化学研讨会
“发现癌症免疫疗法的第一类SHP1共价抑制剂。”癌症免疫疗法是指利用患者免疫系统针对肿瘤的方法，该方法已获得了以免疫检查点阻断和收养细胞疗法为名的巨大进展。然而，当代策略的反应有限，不良副作用以及由于大分子的利用而导致的组织渗透率低，呼吁采取更有效，更安全的替代策略。SHP1是一种主要在造血细胞中表达的蛋白质酪氨酸磷酸酶（PTP），已被证明可对T细胞和天然杀伤（NK）细胞中的免疫反应负调节，这些细胞中的SHP1缺失已证明可以促进其抗肿瘤功能。最近的研究还表明，可诱导的SHP1基因敲除通过免疫激活抑制了体内肿瘤的生长。尽管作为一个有吸引力的靶标表示，但由于其不良性质，尚未报告SHP1的高质量小分子抑制剂。通过高通量筛查和广泛的药物化学，我们获得了第一类SHP1共价抑制剂M029，该抑制剂M029对SHP2的选择性> 25倍，其最接近的类似物，对其他PTPS和其他PTPS的选择性> 60倍。进一步的蛋白质组学研究表明，M029在纤维素中对SHP1具有优势。此外，M029在100倍过度的谷胱甘肽中稳定，半衰期为35小时，对健康细胞的无毒性高达100 µm，其口服生物利用度的高度也反映在其口服生物利用度中，而F％的f％的10％。M029处理在T细胞中显着激活T细胞受体信号，而NK细胞在体外杀死效果。此外，M029的口服剂量通过增强的T细胞和NK细胞浸润，激活以及T细胞耗尽的延长，显着延迟了具有MC38肿瘤的小鼠的肿瘤进展。总体而言，我们开发了第一个SHP1共价抑制剂，具有很高的选择性和强大的抗肿瘤功效。这项研究是药理学SHP1作为癌症免疫疗法的首次表征，并巩固了其作为免疫治疗靶标的潜力。M029的发展还将启发针对SHP1或其他不良PTP的药物发现策略。
Adam Brufsky，1 Xianchen Liu，2 Benjamin ... 初始安全性和潜在的抗癌活性PDL1V的首个中等抗癌药物，用于不同的PD-L1阳性can 的人 第3阶段开放标签，随机，受控 SHP2抑制剂PF- ... 的第一个人类，第1阶段研究 分布在社区获得的肺炎中疫苗中包含的肺炎疫苗血清型，法国成人需要住院 ibuzatrelvir阶段2B研究结果 - kat6 ... 的人类第一阶段1剂量升级研究 进一步表征来自妊娠期间给药的双重诱发F RSV疫苗的3阶段RCT的疫苗功效 MevroMetostat（PF-06821497）的第1阶段试验，有效... 抗组织因子途径抑制剂marstacimab在没有抑制剂的严重血友病的参与者中的安全性和功效：Th 的结果 发现PF-072220060，有效而有选择的CDK4抑制剂 一线TKI的患者和肿瘤学家的偏好... 6价值，基于OSPA的莱姆病疫苗。 ... PF-072220060是第一类CDK4选择性抑制剂，当
1 103（53.6）79（54.9）-0.0175 2 42（21.9）31（21.5）0.0140 3 16（8.3）15）15（10.4）-0.0673 4 5（2.6）2（2.4）2（1.4）0.0693≥53（1.6）2（1.6）2（1.4）2（1.4）2（1.4）2（1.4）0.02（3.02）。心肌梗塞42（21.9）30（20.8）-0.0264充血性心力衰竭84（43.8）56（38.9）-0.1026外周血血管疾病53（27.6）35（27.6）35（27.6）35（24.3）-0.0827脑血管疾病74（38.5）65（38.5）65（38.5）65（38.5）65（38.5）65（45.1） （SD）1.0（0.7）1.0（0.4）-0.0185中位随访持续时间（IQR），月19.7（24.0）18.9（28.1）数据以N为n（％），除非另有规定。多变量COX比例危害模型中使用的协变量。b内脏转移定义为肺和/或肝脏中的转移性疾病；患者可以有其他转移部位。没有内脏转移定义为无肺或肝转移。c仅骨转移仅定义为骨骼中的转移性疾病。d无病间隔定义为从初始乳腺癌诊断到MBC诊断的间隔。e在同一部位的多个转移量被计为1个位点（例如，如果患者在脊柱中有3个骨转移，则被认为仅为1个部位）。AI，芳香酶抑制剂； ECOG PS，东方合作肿瘤学组绩效状况； IQR，四分位数范围； MBC，转移性乳腺癌； NCI CI，国家癌症研究所合并症指数； PAL，PALBOCICLIB； SD，标准偏差； SIPTW，稳定治疗加权的逆概率。