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发现PRT3789是临床试验中的第一类有效和选择性Smarca2降解器，用于治疗Smarca4突变患者CAN
（a）SMARCA2和SMARCA4是SWI/SNF复合物的核心催化亚基，它们通过重塑染色质在控制基因表达中起着重要作用。Smarca4在多种癌症中突变，而缺乏Smarca4的癌细胞可以高度依赖Smarca2的生存。因此，使用选择性smarca2降解器在Smarca4删除的癌症中靶向Smarca2会诱导合成的致死性，同时避免Smarca4野生型正常细胞。 （b）具有SMARCA4破坏突变或低表达的细胞系显示较高的SMARCA2基因依赖性评分，表明靶向Smarca2和Smarca4缺陷的合成致死关系； （c）不同类型癌症中SMARCA4突变的百分比。数据集来自混合研究（2021年8月从CBIOPORTAL提取的数据）； （d）除了破坏突变（“ Smarca4蛋白的丧失”）之外，一些肿瘤在其ATP结合位点或DNA结合位点附近表达Smarca4热点错义突变，从而可能改变Smarca4的生物学功能。正在研究表达这种突变的癌细胞的敏感性。
双重BRG1/BRM（SMARCA4/2）抑制剂FHD-286在急性髓样白血病的临床前模型中诱导功能分化和剪接缺陷
摘要BRG1/BRM相关因子（BAF）复合物是一种染色质重塑，对于维持许多癌症的细胞活力至关重要。这包括急性髓细胞性白血病（AML），其中BAF保持爆炸细胞的茎样转录状态。FHD-286是BAF ATPase亚基BRG1和BRM的双重抑制剂，目前正在复发或难治性AML和骨髓增生综合征中进行研究。先前已经证明，FHD-286在长时间用亚循环剂量处理后在临床前模型中诱导髓样分化标记CD11b的表达。在这里，我们进一步表征了通过RNA-Seq和全基因组CRISPR-CAS9敲除筛选在AML细胞系中低剂量FHD-286引起的分化表型。这些数据集和机械随访研究表明，用FHD-286处理的AML细胞系在功能上可以区分以获得产生超氧化阴离子并进行吞噬作用的能力。我们还发现，FHD-286治疗破坏了mRNA剪接，这可能是由BRG1/BRM抑制引起的AML细胞生长缺陷的原因。这项研究提出了多种机制，通过这些机制，FHD-286能够破坏AML爆炸的茎样转录状态，从而导致分化并最终导致细胞死亡。
使用双重 BRG1/BRM（SMARCA4/2）抑制剂 FHD-286 治疗可消除前列腺癌中的肿瘤相关雄激素反应元件 (ARE)
雄激素受体 (AR) 顺反组在前列腺细胞身份的形成中至关重要，而其失调会促进前列腺癌的发展。先驱转录因子 Forkhead box A1 (FOXA1) 已被证明对 AR 募集到雄激素反应元件 (ARE) 至关重要，从而允许对 AR 顺反组进行重新编程，导致前列腺细胞转化。FHD-286 是一种 BRM/BRG1 双 ATPase 抑制剂，目前正在进行 AML 临床试验。在这里，我们表明用 FHD-286 治疗前列腺癌细胞系会导致肿瘤相关 AR 结合位点 (T-ARBS) 处 FOXA1 介导的 ARE 消融。双 ATPase 治疗随后降低了各种致癌 AR 靶基因的表达水平，导致肿瘤细胞活力下降。患者来源的类器官和体内研究均通过显示肿瘤生长减少提供了进一步的验证。令人惊讶的是，抑制 BAF 复合物活性可绕过去势和恩杂鲁胺治疗后常见的 AR 抗性机制，因为含有 AR-V7 剪接变体和神经内分泌类器官的细胞系表现出敏感性。总之，我们的数据说明了通过使用 FHD-286 治疗抑制肿瘤相关 ARE 来治疗 AR 介导的前列腺癌的一种新机制。
FHD-286，BRG1/BRM的有效抑制剂（...
- 是一种旨在提供BRG1（SMARCA4）的患者（SMARCA4）的患者（SMARCA4）的治疗干预措施的一等，有效和选择性的BRM抑制剂 - 在基于细胞的测定中对BRG1的选择性> 30倍，在基于细胞的测定中表现出> 30倍的选择性 - 具有出色的口服药代动力学 - 抑制BRM的基因 - 抑制型号的export and comporiant in Comel and colly and colly and Incy Indect in Comel and Incy Indect in Comel and Incy Indect in Comel and Indecy Indect in Comel and Indect in Comel and Indectiv抗肿瘤活性在BRG1的多个鼠内异种移植模型（SMARCA4）中产生一致的肿瘤生长停滞和消退
of Xianbing Zhu
基于基因型的癌症治疗，即用高选择性分子靶向致癌突变改变的信号通路，对癌症治疗大有裨益，因为这些靶向药物通常可导致显著的临床反应并且毒性降低。但并非所有癌症驱动突变都可以用药治疗。例如，肿瘤抑制基因的功能丧失改变就不是直接靶向的。影响 SWI/SNF 染色质重塑/肿瘤抑制基因复合物各种亚基的突变，例如编码两种互斥的 ATPase 之一的 SMARCA4，存在于约 25% 的人类癌症中。SMARCA4 的旁系同源物 SMARCA2 很少发生突变，但在肿瘤中常常发生表观遗传沉默。SMARCA4/2 同时丧失是卵巢癌和肺癌亚组的特征，与非常差的预后有关。除了肿瘤抑制基因缺失之外，一些激活性致癌突变（如 KRAS 中的突变）已被证明很难靶向。尽管 RAS 抑制剂 sotorasib 最近获批用于治疗反应率低于 50% 的 KRAS G12C 肺癌，但它对其他 KRAS 突变无效。因此，需要替代治疗方案来靶向这些仍然难以治疗的癌症。
罕见卵巢癌的表观遗传疗法 - 双重...
编辑：固体肿瘤的领域在靶向和免疫疗法方面取得了巨大进步。 然而，在解决表观遗传改变时所做的差异要少得多。 一名32岁的妇女出现了痛苦，呕吐和便秘，并被发现有一个大而复杂的左卵巢肿块。血清钙水平为16.7 mg每分解蛋白（参考范围为8.5至10.5）。 卵巢切除术的组织病理学结果表明，尽管接受了多模态疗法，但卵巢高钙血症类型的小细胞癌（SCCOHT）是一种罕见的，侵略性的妇科癌，尽管收到了24个月的总体生存率。 scCOHT类似于儿童盲肿瘤，其特征是编码BRG1 – BAF190的Smarca4肿瘤抑制基因的病理学双重损失，该基因是SWI-SNF染色质重塑复合体的一个组成部分，导致了表观遗传重新编织和Malig-nant-Nant-Nant转换。 SWI -SNF复合物中 1个致病变异与近20％的人类癌症有关。 2肿瘤基因组测序显示Smarca4的双重损失，两个编辑：固体肿瘤的领域在靶向和免疫疗法方面取得了巨大进步。然而，在解决表观遗传改变时所做的差异要少得多。一名32岁的妇女出现了痛苦，呕吐和便秘，并被发现有一个大而复杂的左卵巢肿块。血清钙水平为16.7 mg每分解蛋白（参考范围为8.5至10.5）。卵巢切除术的组织病理学结果表明，尽管接受了多模态疗法，但卵巢高钙血症类型的小细胞癌（SCCOHT）是一种罕见的，侵略性的妇科癌，尽管收到了24个月的总体生存率。scCOHT类似于儿童盲肿瘤，其特征是编码BRG1 – BAF190的Smarca4肿瘤抑制基因的病理学双重损失，该基因是SWI-SNF染色质重塑复合体的一个组成部分，导致了表观遗传重新编织和Malig-nant-Nant-Nant转换。1个致病变异与近20％的人类癌症有关。2肿瘤基因组测序显示Smarca4的双重损失，两个
从旧到新——重新利用药物来靶向癌症中的线粒体能量代谢
许多肿瘤的特征是 OXPHOS 水平低。然而，这种病理的原因在不同的癌症类型中有所不同。一些肿瘤携带线粒体 DNA 编码复合物 I 亚基（例如肾嗜酸细胞瘤）或核编码复合物 II 亚基（例如嗜铬细胞瘤和副神经节瘤）的致病突变；其他肿瘤则显示所有 OXPHOS 复合物减少，线粒体 DNA 拷贝数减少；还有一些肿瘤的线粒体质量较低 [9–13]。在许多情况下，这种下调的遗传原因仍然难以捉摸。许多肿瘤均显示 OXPHOS 水平均匀降低，例如嗜酸细胞瘤、神经母细胞瘤、肾细胞癌和星形细胞脑瘤 [10,11,14]。然而，只有一小部分癌和黑色素瘤缺乏 OXPHOS，其他肿瘤仍保留有功能性 OXPHOS 系统 [15–20]。某些癌症亚型的 OXPHOS 依赖性受基因改变和/或肿瘤微环境的影响。例如，肺癌中 KRAS 驱动的三羧酸 (TCA) 循环中葡萄糖的贡献比正常肺组织高 [21]。此外，肺癌中经常检测到 SWI/SNF 染色质复合物成分（包括 SMARCA4）的改变。SMARCA4 突变的肿瘤以 OXPHOS 和呼吸能力增强为特征，因此对 OXPHOS 抑制敏感 [22]。与磷酸酶和张力蛋白同源物 (PTEN) 野生型前列腺癌细胞相比，PTEN 缺陷细胞的线粒体通过复合物 V 消耗 ATP，而不是产生 ATP，这导致体外对复合物 I 抑制的基因型特异性敏感性 [23]。
肾细胞癌特征、耐药性和辅助治疗概述
摘要。肾肿瘤是 10 种最常见的癌症类型之一。肾细胞癌 (RCC) 是最常见的肾癌类型，被认为是西方世界第七大最常见的癌症类型。最常见的改变基因是 VHL、PBRM1、SETD2、KDM5C、PTEN、BAP1、mTOR、TP53、TCEB1 (ELOC)、SMARCA4、ARID1A 和 PIK3CA。RCC 疗法可分为三类：单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂和 mTOR 抑制剂。此外，还有针对性药物治疗 RCC。然而，患者经常出现副作用和耐药性。尽管已经报道了许多针对 RCC 的多药耐药机制，但专注于揭示新的生物标志物以及更有效且无副作用或副作用较小的抗肿瘤疗法的研究非常重要。一些研究
DNA修复缺陷的癌症协会与整个
癌症中抽象的DNA修复缺陷可能会导致特征性突变模式，例如BRCA1/2的缺乏和PARP抑制剂的疗效预测所示。我们基于全基因组突变模式（包括结构变异，Indels和碱基替代特征）的145个单个DNA损伤反应基因的功能丧失（LOF）训练和评估。我们鉴定了24个基因，它们的缺乏症可以很好地预测，包括BRCA1/2，MSH3/6，TP53和CDK12 LOF变体的预期突变模式。cdk12与串联重复相关，我们在这里证明，这种关联可以准确预测前列腺癌的基因缺乏（接收器操作员特征曲线下的面积= 0.97）。我们的新型关联包括ATRX，IDH1，HERC2，CDKN2A，PTEN和SMARCA4的单或双重LOF变体，并且我们的系统方法产生了预测模型的目录，这可能提供了用于进一步研究和开发治疗的目标，并有助于指导治疗。
FHD-286，BRG1/BRM的有效抑制剂（... ） 发现选择性BRM（SMARCA2）ATPase抑制剂... 靶向蛋白质降解和染色质调节系统 选择性CBP和EP300 DEGRADERS的发现和表征
BRG1/BRM（SMARCA4/SMARCA2）是SWI/SNF复合物的关键组成部分，在调节控制细胞命运和身份的转录程序中至关重要。肿瘤细胞异常上调BRG1水平，劫持了“茎特征”。此外，BRG1已被证明会影响免疫细胞极化，驱动与T细胞耗尽和免疫抑制细胞状态相关的程序。我们的小组先前证明，FHD-286和抗PD-1抗体的组合在来自各个谱系的合成小鼠模型中是协同的，并且将肿瘤微环境（TME）实质上转移到了更肿瘤的杀伤状态（Ichikawa，K. 2022，SITC）。FHD-286在1期剂量升级（FHD-286-001，NCT04879017）中评估，转移性卵生黑色素瘤（MUM）是一种对标准免疫检查点疗法的缓解率较低的肿瘤（MUM），以及高水平的免疫抑制细胞抑制。因此，我们努力确定是否有证据表明在转移性紫veal瘤患者中，从我们的1期剂量升级中取出的样品中外周血和TME转移的生物学变化。