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World File Search SystemSMARCA4
发现PRT3789是临床试验中的第一类有效和选择性Smarca2降解器，用于治疗Smarca4突变患者CAN
（a）SMARCA2和SMARCA4是SWI/SNF复合物的核心催化亚基，它们通过重塑染色质在控制基因表达中起着重要作用。Smarca4在多种癌症中突变，而缺乏Smarca4的癌细胞可以高度依赖Smarca2的生存。因此，使用选择性smarca2降解器在Smarca4删除的癌症中靶向Smarca2会诱导合成的致死性，同时避免Smarca4野生型正常细胞。 （b）具有SMARCA4破坏突变或低表达的细胞系显示较高的SMARCA2基因依赖性评分，表明靶向Smarca2和Smarca4缺陷的合成致死关系； （c）不同类型癌症中SMARCA4突变的百分比。数据集来自混合研究（2021年8月从CBIOPORTAL提取的数据）； （d）除了破坏突变（“ Smarca4蛋白的丧失”）之外，一些肿瘤在其ATP结合位点或DNA结合位点附近表达Smarca4热点错义突变，从而可能改变Smarca4的生物学功能。正在研究表达这种突变的癌细胞的敏感性。
使用双重 BRG1/BRM（SMARCA4/2）抑制剂 FHD-286 治疗可消除前列腺癌中的肿瘤相关雄激素反应元件 (ARE)
雄激素受体 (AR) 顺反组在前列腺细胞身份的形成中至关重要，而其失调会促进前列腺癌的发展。先驱转录因子 Forkhead box A1 (FOXA1) 已被证明对 AR 募集到雄激素反应元件 (ARE) 至关重要，从而允许对 AR 顺反组进行重新编程，导致前列腺细胞转化。FHD-286 是一种 BRM/BRG1 双 ATPase 抑制剂，目前正在进行 AML 临床试验。在这里，我们表明用 FHD-286 治疗前列腺癌细胞系会导致肿瘤相关 AR 结合位点 (T-ARBS) 处 FOXA1 介导的 ARE 消融。双 ATPase 治疗随后降低了各种致癌 AR 靶基因的表达水平，导致肿瘤细胞活力下降。患者来源的类器官和体内研究均通过显示肿瘤生长减少提供了进一步的验证。令人惊讶的是，抑制 BAF 复合物活性可绕过去势和恩杂鲁胺治疗后常见的 AR 抗性机制，因为含有 AR-V7 剪接变体和神经内分泌类器官的细胞系表现出敏感性。总之，我们的数据说明了通过使用 FHD-286 治疗抑制肿瘤相关 ARE 来治疗 AR 介导的前列腺癌的一种新机制。
双重BRG1/BRM（SMARCA4/2）抑制剂FHD-286在急性髓样白血病的临床前模型中诱导功能分化和剪接缺陷
摘要BRG1/BRM相关因子（BAF）复合物是一种染色质重塑，对于维持许多癌症的细胞活力至关重要。这包括急性髓细胞性白血病（AML），其中BAF保持爆炸细胞的茎样转录状态。FHD-286是BAF ATPase亚基BRG1和BRM的双重抑制剂，目前正在复发或难治性AML和骨髓增生综合征中进行研究。先前已经证明，FHD-286在长时间用亚循环剂量处理后在临床前模型中诱导髓样分化标记CD11b的表达。在这里，我们进一步表征了通过RNA-Seq和全基因组CRISPR-CAS9敲除筛选在AML细胞系中低剂量FHD-286引起的分化表型。这些数据集和机械随访研究表明，用FHD-286处理的AML细胞系在功能上可以区分以获得产生超氧化阴离子并进行吞噬作用的能力。我们还发现，FHD-286治疗破坏了mRNA剪接，这可能是由BRG1/BRM抑制引起的AML细胞生长缺陷的原因。这项研究提出了多种机制，通过这些机制，FHD-286能够破坏AML爆炸的茎样转录状态，从而导致分化并最终导致细胞死亡。