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SOCS2 通过抑制 KIT 激活来抑制 GIST 的肿瘤发生并增加 GIST 对伊马替尼的敏感性
细胞因子信号传导抑制因子 2 (SOCS2) 通过负反馈调节代谢来抑制生长激素受体 (GHR) 信号传导。在本研究中，我们发现 GHR 上调 SOCS2 表达，而胃肠道间质瘤 (GIST) 的关键驱动突变 KIT 突变会抑制 GIST 中的 SOCS2 表达。此外，SOCS2 除了抑制 GHR 信号传导外，还与 KIT 突变的激活相关并抑制其激活，但不抑制野生型 KIT，这表明 KIT 突变可能通过下调 SOCS2 表达来促进其激活。因此，SOCS2 抑制了体外 GIST 细胞的存活和增殖。在 KIT V558A/WT 小鼠中，SOCS2 表达的敲除会增加 GIST 的肿瘤发生率并缩短小鼠的寿命。此外，SOCS2的存在增强了伊马替尼对KIT信号和GIST细胞存活和增殖的抑制作用，伊马替尼治疗使KIT V558A/WT小鼠的肿瘤生长比KIT V558A/WT /SOCS2 -/-小鼠的肿瘤生长进一步降低，提示SOCS2在GIST对靶向治疗的敏感性中起着关键作用。总之，我们的研究结果揭示了SOCS2在GIST的肿瘤发生和GIST对靶向治疗的敏感性中的关键作用，为改进治疗策略提供了更好的依据。
炎症性皮肤疾病：关注细胞因子信号传导（SOCS）蛋白质的作用
摘要：炎症性皮肤疾病包括一系列疾病，其特征是对先天和适应性免疫系统的强烈激活，其中促炎性细胞因子在支持炎症中起着基本作用。皮肤炎症是一个复杂的过程，受到各种因素的影响，包括遗传和环境因素，其特征在于免疫和非免疫细胞的功能障碍。牛皮癣（PS）和特应性皮炎（AD）是皮肤中最常见的慢性炎症状况，其病原体非常复杂且多因素。两种疾病的特征是免疫功能障碍，涉及AD中PS和Th2细胞中Th1和Th17细胞的占主导地位。抑制细胞因子信号传导（SOCS）蛋白是细胞内蛋白，通过调节促炎细胞因子激活的各种信号通路来控制炎症反应。SOCS信号传导参与皮肤和非居民免疫细胞中炎症反应的调节和进展，最近的数据表明，这些负调节剂在PS和AD等炎症性皮肤疾病中失调。本综述着重于当前对SOC蛋白在调节炎症性皮肤疾病（如PS和AD）发病机理的炎症介质活性中的作用的理解。
204 KSQ-004：SOCS1和Regnase-1的无偏成对发现是顶级CRISPR/CAS9双编辑组合，增强了对实体瘤的体内效力
背景CRISPR/CAS9基因编辑以增强T细胞产物细胞thera-therapies（ACT）的抗肿瘤活性（ACT）是一种有前途的方法，用于治疗实体瘤患者。我们开发了一种体内CRISPR^2筛选方法，并询问了顶部双重编辑组合，从而增强了T细胞抗肿瘤功能。我们发现，在T细胞靶标的所有可能的双编辑组合中，Regnase-1和SOCS1的失活导致体内抗肿瘤T细胞效能的最大增强。我们将这些发现应用于发现KSQ-004，这是一种Regnase-1/ SOCS1双重编辑的人CRISPR/ CAS9工程的TIL（ETIL）疗法，目前正在开发用于治疗的使用。我们生成了随机配对的CRISPR指南图书馆（CRISPR2），以先前的单基因免疫CRISPROMICS®屏幕为目标。crispr^2库具有超过1200个基因对的 crispr^2，在相关的合成性肿瘤模型中筛选在原代小鼠OT1和PMEL-TCR-TG-T细胞中。 然后在免疫疗法 - 饮食性B16F10转移性肺肿瘤模型中评估顶部双编辑组合。 在小鼠TIL模型中进一步评估了顶部组合的功效，其中从B16-OVA肿瘤中扩展了从B16-ova肿瘤进行扩展，并在体内进行了设计，并采用转移到肿瘤轴承宿主中以进行有效评估。 在CRISPR^2屏幕中测试的1200+组合的结果，Regnase-1/SOCS1组合在顶级双重编辑中排名，与对照组相比，这种组合增强了T细胞浸润到肿瘤> 3500倍。crispr^2，在相关的合成性肿瘤模型中筛选在原代小鼠OT1和PMEL-TCR-TG-T细胞中。然后在免疫疗法 - 饮食性B16F10转移性肺肿瘤模型中评估顶部双编辑组合。在小鼠TIL模型中进一步评估了顶部组合的功效，其中从B16-OVA肿瘤中扩展了从B16-ova肿瘤进行扩展，并在体内进行了设计，并采用转移到肿瘤轴承宿主中以进行有效评估。在CRISPR^2屏幕中测试的1200+组合的结果，Regnase-1/SOCS1组合在顶级双重编辑中排名，与对照组相比，这种组合增强了T细胞浸润到肿瘤> 3500倍。在检查点治疗难治性B16F10肺转移模型中进行的研究表明，Regnase-1/SOCS1双重编辑的PMEL-TCR-TG-TG-T细胞相对于对照组赋予了显着的SUR-VIAL益处，显着将动物中位数存活从21天延长至53天。进一步，regnase-1+SOCS1编辑的小鼠直到分离并从B16-ova肿瘤扩展并扩展，在将肿瘤重新灌注后完全控制了宿主，这表明该编辑组合通过这种编辑组合恢复了肿瘤经验丰富的蒂尔斯。将这些见解用于治疗用途，我们发现了KSQ-004，一种人类的Regnase-1/SOCS1双编辑CRISPR/CAS9设计的TIL（ETIL）。的方法来制造来自黑色素瘤和NSCLC肿瘤样品的KSQ-004，其依然表现出可靠的膨胀和可行性，可与未经编辑的对照截至，两种焦油的敲除超过90％。重要的是，KSQ-004在自体肿瘤刺激后产生升高的IFNγ，并在体外对肿瘤球体施加了更大的控制。结论我们使用了一种新型的CRISPR^2屏幕方法来识别Regnase-1/SOCS1作为肿瘤微环境中T细胞功能的顶级双编辑组合。，我们将这些发现转化为治疗用途，并发现了KSQ-004（一种设计的双重编辑的ETIL疗法，旨在提高抗肿瘤效力和针对实体瘤的持久性。
KSQ-004：无偏对发现 SOCS1 和 Regnase-1 是最佳 CRISPR/Cas9 双重编辑组合，可增强体内 TIL 对固体的效力
结果：在 CRISPR 2 筛选中测试的 1200 多种组合中，Regnase-1/SOCS1 组合位居双编辑组合之首，与对照组相比，该组合增强了 T 细胞向肿瘤的浸润 >3500 倍。在检查点治疗难治性 B16F10 肺转移模型中进行的研究表明，Regnase-1/SOCS1 双编辑的 PMEL-TCR-Tg-T 细胞为对照组带来了显著的生存优势，显著延长了动物的中位生存期，从 21 天延长至 53 天。此外，从 B16-Ova 肿瘤中分离和扩增的 Regnase-1+SOCS1 编辑的小鼠 TIL 在重新输注到宿主体内后对肿瘤产生了完全控制，表明这种编辑组合可以使肿瘤经历的 TIL 恢复活力。为了将这些见解应用于治疗用途，我们发现了 KSQ-004，这是一种人类 Regnase-1/SOCS1 双编辑 CRISPR/Cas9 工程化 TIL (eTIL)。我们开发了从黑色素瘤和 NSCLC 肿瘤样本中制造 KSQ-004 的方法，eTIL 表现出与未编辑对照 TIL 相当的强劲扩增和活力，两个靶标均被敲除 90% 以上。重要的是，KSQ-004 在自体肿瘤刺激下产生了升高的 IFNɣ，并且在体外对肿瘤球体发挥了更大的控制作用。
最终 ISOCS 可比性 - 布鲁克海文国家实验室
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