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针对 SOX10 缺陷细胞来减少休眠......
细胞可塑性导致肿瘤内异质性和表型转换，从而能够适应转移性微环境并对疗法产生耐药性。肿瘤细胞可塑性的潜在机制仍不清楚。SOX10 是一种神经嵴谱系转录因子，在黑色素瘤中异质表达。SOX10 的缺失会降低增殖，导致侵袭性，包括间充质基因和细胞外基质的表达，并促进对 BRAF 和/或 MEK 抑制剂的耐受性。我们发现细胞凋亡蛋白 1/2 (cIAP1/2) 抑制剂类可在 SOX10 缺陷细胞中选择性诱导细胞死亡。靶向治疗选择 SOX10 敲除细胞，强调其药物耐受性。将 cIAP1/2 抑制剂与 BRAF/MEK 抑制剂联合使用可延缓黑色素瘤在体内获得性耐药性的发生。这些数据表明，SOX10 介导皮肤黑色素瘤的表型转换，从而产生靶向抑制剂耐受状态，这可能是获得耐药性的前奏。此外，我们提供了一种选择性消除 SOX10 缺陷细胞的治疗策略。
富含神经胶质的干细胞3D人脑的模型...
总结中枢神经系统（CNS）神经胶质在维持自主炎症和驱动多发性硬化症（MS）的临床进展方面的作用正在获得科学兴趣。我们将基于单个转录因子（SOX10）方案应用于与HIPSC衍生的神经前体细胞的少突胶质细胞分化，从而产生自组织的前脑器官。这些类器官包括神经元，星形胶质细胞，少突胶质细胞和HIPSC衍生的小胶质细胞，以实现免疫能力。在8周内，类带有可重复产生的成熟的CNS细胞类型的类器官，与成人人类大脑相似的单细胞转录曲线。暴露于MS患者的发炎脑脊液（CSF），类器官适当模拟了慢性活性MS中观察到的神经性表型和细胞间通讯。少突胶质细胞脆弱性在第6天的MS-CSF暴露后出现，减少了近50％。暂时分辨的类器官数据支持并扩展可溶性CSF介体在维持下游事件中的作用，导致少突胶质细胞死亡和炎症性神经变性。这种发现支持实施这种类器官模型以筛查药物筛查以停止炎症性神经退行性。关键字：HIPSC，脑官，SOX10，少突胶质细胞，单细胞基因组学，多发性硬化症，神经胶质细胞轴，神经炎症。
肠道细菌衍生的琥珀酸酯诱导肠神经系统再生
图1：肠神经元和神经胶质的微生物依赖性维持。（a）在稳态（左）（左）和治疗后五天（右）免疫染色（右）的小鼠卵形丛的共聚焦显微镜图像，用于ANNA1和SOX10。比例尺，50μm。（b）用水或抗生素处理的小鼠的神经元（ANNA1）和膜内神经胶质（SOX10）的定量五天（n = 7）。（c）抗生素治疗后用内部C57BL/6 SPF小鼠进行粪便菌群转移（FMT）实验的示意图。（d）在整个实验（ABX）中用抗生素治疗的小鼠或在抗生素治疗后从SPF小鼠中接受抗生素的小鼠的神经元（ANNA1）和临时胶质神经胶质（SOX10）。FMT后7天分析小鼠（n = 11 ABX，n = 13 fmt）。灰色阴影线指示内部C57BL/6小鼠稳态处的单元格数范围。（e）用ABX或接受FMT处理的SPF小鼠的肠道传输时间测量（n = 10 ABX，n = 11 FMT）。小鼠。灰色阴影线表示稳态处的基线传输时间（n = 10）。数据来自两个独立的实验。（f）抗生素治疗后杰克逊C57BL/6J小鼠的粪便转移实验的示意图。（g）单独用ABX治疗的C57BL/6J小鼠的神经元和神经胶质神经胶质的定量或从失调或SPF小鼠中接受FMT的神经元（n = 5）。小鼠。所有数据均表示为平均值±SEM。（h）沙门氏菌SPIB感染后，杰克逊C57BL/6J小鼠中粪便转移实验的示意图表示。（i）仅用ABX治疗的C57BL/6J小鼠的神经元和神经胶质神经胶质的定量，或从失调或SPF小鼠接受FMT（神经元，n = 7 = 7失菌率，N = 9 SPF; GliA n = 9 spf; GliA n = 4 = 4 = 4 spf）。灰色阴影线指示C57BL/6J小鼠G和i中C57BL/6J小鼠中的细胞数范围。一个未配对的两尾学生的t检验用于面板B，D，E和i。一个单向方差分析进行了多个假设检验，用于面板g。所有数据均从回肠myenteric丛中获得。数据来自至少两个独立的实验，除了面板i中的胶质定量。
与手动评估相比
目的：在这项概念验证研究中，我们提出了一种新的方法，用于将泡沫的数字量化（优先表达的黑色素瘤抗原）作为诊断辅助，以区分良性和恶性黑素细胞病变。所提出的方法利用了Prame和Sox10的免疫组织化学虚拟双核染色来精确识别感兴趣的黑素细胞细胞，该细胞与数字图像分析相结合以量化词点。方法：我们的研究包括10种化合物Nevi，3个Halo Nevi和10个黑色素瘤。组织载玻片用泡沫染色，扫描，盖玻璃玻璃玻璃玻璃，用Sox10染色，再次扫描，最后进行数字分析。使用标准的定位系统，将数字定量的核索引与皮肤科医生的手动定性评估进行了比较。结果：数字量化的核索引的灵敏度为70％，特异性为100％，用于将黑色素瘤与良性病变分离。手动定性核得分的灵敏度为60％，特异性为100％。使用ROC-Analyses比较两种方法，我们的数字定量方法（AUC：0.931，95％CI：0.834; 1.00，SD：0.050）与手动定性方法（AUC：0.877，95％CI：0.725：0.725; 1.725; 1.00，SD：0.725; 1.00; 1.00; 1.00; 0.078：0.025;结论：我们发现，我们的新型数字定量方法至少在将病变分类为良性或恶性的情况下与当前的手动定性评估一样精确。我们的方法具有成为操作员独立，客观和可复制的优势。此外，我们的方法可以轻松地在已经数字化的病理部门中实施。鉴于队列的大小很小，要进行更多的研究来验证我们的发现。
髓鞘作为肠道微生物群发育的调节剂......
外周和中枢神经系统的髓鞘形成对于调节运动、感觉和认知功能至关重要。由于髓鞘形成在生命早期迅速发生，新生儿早期定植期间的肠道菌群失调可能会通过失调免疫反应和神经元分化来改变正常的髓鞘形成。尽管儿童中普遍使用抗生素 (Abx)，但新生儿 Abx 诱导的菌群失调对微生物群、肠道、大脑 (MGB) 轴发育（包括髓鞘形成和行为）的影响尚不清楚。我们假设新生儿 Abx 诱导的菌群失调会失调宿主-微生物相互作用，损害大脑髓鞘形成并改变 MGB 轴。从出生后第 7 天 (P7) 到断奶 (P23)，每天用 Abx 混合物 (新霉素、万古霉素、氨苄西林) 或水 (载体) 口服管饲新生儿 C57BL/6 小鼠以诱导肠道菌群失调。在成年小鼠（6-8 周）中进行了行为（认知；焦虑样行为）、微生物群测序和 qPCR（回肠、结肠、海马和前额叶皮质 [PFC]）。新生儿 Abx 给药导致成年期肠道菌群失调、肠道生理受损，同时伴有细菌代谢物紊乱和行为改变（认知缺陷和抗焦虑行为）。在接受 Abx 治疗的小鼠的 PFC 区域中，对少突胶质细胞很重要的髓鞘相关基因（Mag、Mog、Mbp、Mobp、Plp）和转录因子（Sox10、Myrf）的表达显著增加。免疫荧光成像和蛋白质印迹分析证实了髓鞘形成增加，表明与成年期假手术对照组相比，新生儿 Abx 治疗的小鼠的 MBP、SOX10 和 MYRF 表达增加。最后，在完成 Abx 治疗后服用短链脂肪酸丁酸盐可恢复肠道生理、行为和髓鞘形成障碍，表明肠道微生物群在介导这些影响方面发挥着关键作用。总之，我们发现新生儿 Abx 给药对 MGB 轴具有长期影响，特别是对
神经rest和儿子：神经rest细胞和雪旺细胞前体在发育和腺体胚胎发生中的作用
神经rest是一群多能迁移细胞的种群，在神经术期间从神经板的边界分离，并分化成成人生物体中各种器官的细胞（图1；表1）（他，1868年）。根据新的头部假设，正是神经波峰和表皮姿势的外观导致了弦脉的多样化和广泛分布（Gans and Northcutt，1983; Martik and Bronner，2021年）。神经rest细胞经历上皮 - 间质转变的阶段，并开始迁移到身体的远处。NCC与日益增长的神经以及转录特征的变化（SNAI1，SOX9/ 10，FOXD3，PAX3，PAX3和其他NCCS； SOX10，SOX2，SOX2，NRG1）的接触，SOX10，SOX2，NRG1，NRG1，NRG1），结果是Schwann细胞前体的形成，其发展依赖于AXT的迁移，并依赖于AXT的迁移。取决于其起源和定向迁移的位置，整个神经rest细胞（NCC）的种群可以分为几组：颅，树干，心脏和迷走NCCS（Achilleos and Trainor，2012年）。在哺乳动物中，颅NCC会产生颌骨和内耳的软骨和骨结构（Couly等，1998; Freyer等，2011）。此外，该细胞种群产生了牙齿的牙本质，额骨过程的骨骼以及颅神经的周围神经元和神经胶质（Leitevre，1978; Chai et al。，2000;Méndez-Maldez-Maldez-Maldonado et al。，2020）。颅内NCC还分化为The skeletogenic potential of the cranial neural crest has been extensively studied and documented from vertebrates, although cells of the trunk neural crest may also contribute to skeletal components in some animals like the contribution of NCCs to the differentiation of the plastron bones (abdominal carapace bones) of the turtle Trachemys scripta ( Cebra- Thomas et al., 2007 ).
Microsoft Word- Zebrafish心脏再生期间的胚胎心脏神经Crest转录子电路的重新激活。docx
在脊椎动物发育过程中，心脏主要来自中胚层，其心脏神经rest细胞的至关重要的贡献迁移到心脏并形成各种心血管衍生物。在此，通过将大量和单细胞RNA-seq与ATAC-Seq整合在一起，我们确定了由关键转录因子EGR1，SOX9A，TFAP2A和ETS1组成的迁移性心脏rest细胞的基因调节亚电路。值得注意的是，我们表明表达经典神经Crest基因SOX10的细胞对于成年斑马鱼的适当心脏再生至关重要。此外，在伤口边缘受伤后重新激活了迁移心脏rest基因亚电路的所有转录因子的表达。一起，我们的结果揭示了一个发展对于心脏神经克雷斯特命运确定至关重要的发育基因调节网络，在再生过程中重新激活了关键因素。
rnagen：一种基于生成对抗网络的模型，可生成靶蛋白的合成RNA序列
摘要。RNA-蛋白结合在调节蛋白质活性中通过影响定位和稳定性起着重要作用。 虽然蛋白质通常是通过小分子或其他蛋白质靶向的，但易于设计和合成小的RNA是一个相当尚未开发和有希望的场所。 问题是缺乏产生与某些蛋白质可能结合的RNA分子的方法。 在此，我们提出了一种基于生成对抗网络（GAN）的方法，该方法学会生成具有天然RNA样性能（例如二级结构和自由能）的短RNA序列。 使用优化技术，我们对这些序列进行微调以使它们与靶蛋白结合。 我们使用文献中的RNA-蛋白结合预测模型来指导模型。 我们表明，即使没有针对靶蛋白的专门训练的可用指南模型，我们也可以使用针对相似蛋白质的模型，例如来自同一家族的蛋白质，可以成功地生成与靶蛋白的结合RNA分子。 使用这种方法，我们使用了针对其相对的模型（SOX10，SOX14和SOX8）量身定制的PIRNA，并量身定制为SOX2蛋白结合，并在体外实验验证了我们生成的Top-2分子我们生成的Top-2分子特异性结合了SOX2。RNA-蛋白结合在调节蛋白质活性中通过影响定位和稳定性起着重要作用。虽然蛋白质通常是通过小分子或其他蛋白质靶向的，但易于设计和合成小的RNA是一个相当尚未开发和有希望的场所。问题是缺乏产生与某些蛋白质可能结合的RNA分子的方法。在此，我们提出了一种基于生成对抗网络（GAN）的方法，该方法学会生成具有天然RNA样性能（例如二级结构和自由能）的短RNA序列。使用优化技术，我们对这些序列进行微调以使它们与靶蛋白结合。我们使用文献中的RNA-蛋白结合预测模型来指导模型。我们表明，即使没有针对靶蛋白的专门训练的可用指南模型，我们也可以使用针对相似蛋白质的模型，例如来自同一家族的蛋白质，可以成功地生成与靶蛋白的结合RNA分子。使用这种方法，我们使用了针对其相对的模型（SOX10，SOX14和SOX8）量身定制的PIRNA，并量身定制为SOX2蛋白结合，并在体外实验验证了我们生成的Top-2分子我们生成的Top-2分子特异性结合了SOX2。
Brightfield多重免疫组织化学分析PD- ...
摘要：靶向PD1/PD-L1免疫检查点路径 - 迅速成为黑色素瘤患者的治疗策略。的确，在某些情况下，在黑色素瘤样品中通过IMO组织化学（IHC）对PD-L1表达（IHC）的量化已经允许访问抗PD-1/PD-1/PD-L1免疫疗法。尽管对PD-L1测试的需求不断增加，但在评估和量化中的累积经验的增加并行，但公平地认识到，黑色素瘤样品中的PD-L1评估仍然带来了一些关键问题。该技术报告的目的是为Ventana台式中的PD-L1/SOX10开发和验证多重双染色方案以进行常规实践。我们的结果表明，双重标记提供了必要的工具，可以清楚地识别PD-L1 + Mela-Noma细胞。同时可视化2种不同的蛋白质靶标，可以在组织形态的背景下评估2个标记之间的地形关系。需要未来的研究来测试该技术在实施互助学家协议中的现实世界中的适用性和有效性。
尿miRNA签名作为Hirschsprung病的潜在非侵入性诊断生物标志物
hirschsprung疾病（HSCR）的特征是胃肠道中没有神经节细胞的先天性缺失，从而导致排便，便秘和肠梗阻受损。当前的HSCR诊断是基于直肠吸力活检（RSB），这在新生儿中可能很复杂。有时会延迟诊断会增加临床并发症的风险。因此，有新的非侵入性诊断方法是客观的，更可行的，并且为潜在的手术干预提供了更早的基础。近年来，MicroRNA（miRNA）已成为相关的早期标志物的重点，该标志物可以提供对疾病的病因和进展的更多见解。因此，在寻找非侵入性HSCR生物标志物时，我们分析了HSCR患者尿液样品中的miRNA表达。使用微阵列的5例HSCR患者的结果显示，HSA-MIR-378 H，HSA-MIR-210-5P，HSA-MIR-6876-3P，HSA-MIR-634和HSA-MIR-634和HSA-MIR-6883-3P是最上升的miRNA；而HSA-MIR-4443，HSA-MIR-22-3P，HSA-MIR-4732-5P，HSA-MIR-3187-5P和HSA-MIR-371B-5P最下调的miRNA。在mirnawalk和mirdb数据库中进一步搜索表明，这些失调的miRNA肯定鉴定出靶标HSCR相关基因，例如RET，GDNF，BDNF，BDNF，EDN3，EDNRB，ERBB，ERBB，NRG1，NRG1，SOX10；以及神经元迁移和神经发生中暗示的其他基因。最后，我们还可以通过RT-QPCR验证HSCR尿中的一些miRNA变化。总的来说，我们的分析的HSCR队列表现出失调的miRNA表达表达，可以在尿液中检测到。我们的发现为将来使用特定的尿液miRNA特征作为非侵入性HSCR诊断方法开辟了可能性。