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针对乳腺癌雄激素受体及其剪接变体的治疗
摘要：乳腺癌是全球范围内的主要死亡原因。乳腺癌内分泌调节的复杂性可能使癌细胞逃避特定治疗，导致耐药性和侵袭性疾病。这些乳腺癌通常治疗选择较少。与传统化疗相比，针对癌症患者的靶向治疗可能由于特异性而产生较少的不良副作用。核受体（例如雌激素受体 (ER)）的信号通路已被深入研究并用作治疗靶点。最近，雄激素受体 (AR) 在乳腺癌中的作用作为治疗靶点和预后生物标志物越来越受到关注。乳腺癌中组成性活性截短 AR 剪接变体的表达是导致治疗耐药性的可能机制。因此，根据 ER、孕激素受体或人表皮生长因子受体 2 的状态，通过激活或抑制 AR 功能来靶向全长 AR 和 AR 变体，可以提供额外的治疗选择。针对 AR 与其他治疗策略相结合的研究正在进行临床试验中。确定核受体的状态以对患者亚组进行分类和识别将有助于优化和有针对性的联合治疗。
腺嘌呤碱基编辑器介导的剪接重塑激活非规范剪接位点
、闫彤 1 、陈浩然 1 、王嘉华 1 、王英怡 4 、杨叶琴 5 、项略 1 、池在龙 1 、任开群 2 、林斌 6 、林戈 7,8 、李劲松 3,4 、刘勇 1,* 和顾锋 1,2,9,* 来自 1 温州医科大学附属眼视光学院、卫生部视觉科学国家重点实验室、卫生部重点实验室和浙江省眼视光重点实验室，浙江省温州；2 湖南师范大学医学院、湖南省模式动物与干细胞生物学重点实验室、生殖与转化医学湖南省工程研究中心，长沙，中国； 3 中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所、上海分子男科学重点实验室、细胞生物学国家重点实验室、分子细胞科学卓越中心，上海，中国；4 上海科技大学生命科学与技术学院，上海，中国；5 浙江中医药大学护理学院，浙江杭州，中国；6 香港理工大学眼科视光学院，香港，中国；7 中信湘雅生殖与遗传医院，湖南省生殖与遗传临床研究中心，长沙，中国；8 中南大学基础医学院生殖与干细胞工程研究所，长沙，中国；9 湖南师范大学附属广秀医院（湖南广秀医院），长沙，中国
基因组测序和群体增强的实用性，以支持Marfan综合征中的剪接变体解释
此预印本版的版权持有人于2025年2月23日发布。 https://doi.org/10.1101/2025.02.18.25321172 doi：medrxiv preprint
有效的张量网络状态的绝热制备
尽管PARP抑制剂（PARPI）现在构成了治疗同源重组有缺陷的癌症的护理标准的一部分，但从头开始并获得了抗性限制了其整体效率。以前，BRCA1-δ11Q剪接变体的过表达已显示出引起PARPI抗性。癌细胞如何实现增加的BRCA1-δ11Q表达尚不清楚。使用具有不同BRCA1突变的同基因细胞，我们表明HuWe1的降低会导致BRCA1-δ11Q和PARPI抗性的水平增加。这种效果是针对能够表达BRCA1-δ11Q的细胞（例如BRCA1外显子11突变细胞），在无法表达BRCA1-δ11Q的BRCA1突变体中也没有看到，也没有在BRCA2突变细胞中看到。以及增加外显子11突变细胞中BRCA1-δ11Q蛋白的水平，Huwe1沉默还恢复了RAD51核灶和铂盐耐药性。HuWe1催化结构域突变。这些结果表明，如何达到BRCA1-δ11Q和PARPI耐药性的水平升高，将HuWe1识别为PARPI耐药性的候选生物标志物，以评估未来的临床试验，并说明某些PARPI耐药机制如何仅在具有特定BRCA1突变的患者中起作用。
肌营养不良蛋白DP71剪接变体的表达在啮齿动物脑发育期间受到时间调节
摘要肌营养不良蛋白DP71是大脑中Duchenne肌肉营养不良（DMD）基因的主要产物，其在DMD患者和小鼠模型中的丧失会导致认知障碍。dp71表示为一系列蛋白质，该蛋白质是由外显子71至74和78的替代剪接产生的，该蛋白在主DP71D和DP71F组中分类为包含特定C端端的dp71d和DP71F组。但是，尚不清楚每个同工型在大脑发育的不同细胞类型，大脑区域和/或阶段中是否具有特定的作用。在本研究中，我们表征了胎儿（E10.5，E15.5）和产后（P1，P7，P14，P14，P21和P60）小鼠和大鼠脑发育期间DP71同工型的表达。我们通过RT-PCR和在全脑和不同大脑结构中的样品中的RT-PCR和克隆测定方法很好地量化了几个DP71转录本的表达。检测到以下DP71转录本：DP71D，DP71D ∆71，DP71D ∆74，DP71D ∆71,74，DP71D ∆71d ∆71-74，DP71F，DP71F，DP71F，DP71F，DP71F ∆71，DP71F ∆1F ∆1F ∆1FΔ74，dpp0071,71,71,71,71,71,007,71,00f ∆71,了Δ71-74。我们发现DP71F同工型是在E10.5（> 80％）中表达的主要转录物，而其表达则逐渐降低并被DP71D组的同工型从E15.5到产后和成年年龄所代替。第三代纳米孔测序证实了这一主要发现。此外，我们发现特定DP71同工型的表达水平随产后阶段和大脑结构的函数而变化。我们的结果表明，DP71同工型在胚胎和产后脑发育过程中具有不同的和互补的作用，很可能参与了不同细胞类型的各种成熟过程。
HER+ 信号和 HSF1 对乳腺癌中早期生长反应 4 (EGR4-S) 新型剪接变体的调控
1 ProMetTre 癌症研究中心，墨尔本 3205，澳大利亚 2 维多利亚大学健康与生物医学学院，墨尔本 8001，澳大利亚；jack.bolton86@gmail.com（JB）；john.price@vu.edu.au（JTP）；chau.nguyen@icmp.int（CHN） 3 哈佛医学院贝斯以色列女执事医疗中心放射肿瘤科，波士顿，马萨诸塞州 02215，美国；bjlang617@gmail.com（BJL）；scalderw@bidmc.harvard.edu（SKC） 4 库约医学与实验生物学研究所（IMBECU）肿瘤学实验室，国家科学技术研究委员会（CONICET），门多萨 5500，阿根廷；martine.guerrero@iqvia.com 5 西部医院 Dorevitch 病理学系，墨尔本 3011，澳大利亚； chris.dow@dorevitch.com.au 6 墨尔本大学医学系，墨尔本 3052，澳大利亚 7 维多利亚大学健康与体育研究所，墨尔本 8001，澳大利亚 8 维多利亚大学与西部健康学院澳大利亚肌肉骨骼科学研究所 (AIMSS)，墨尔本 8001，澳大利亚 9 莫纳什大学生物化学与分子生物学系，克莱顿 3800，澳大利亚 * 通讯地址：jdrake@pmtcr.org；电话：+61-425-031-798 † 上述作者对本文贡献相同。‡ 作者目前所属机构：国际失踪人员委员会科学与技术部，2514 AA，海牙，荷兰。
使用CRISPR/CAS9与同源指导的修复来使人拓扑异构酶IIα内含子19 5'剪接位点保持沉默：人类白血病K562细胞中依托泊苷耐药性的产生
DNA拓扑异构酶IIα（TOP2α /170）是增殖细胞必不可少的酶。为了说话繁殖恶性肿瘤，这使Top2α /170成为依托泊苷和其他临床活性抗癌药物的重要靶标。这些药物的功效通常受到与TOP2α /170表达水平的改变有关的情况的限制。我们的实验室最近显示出TOP2α /170的水平降低，并且由于内含子的聚腺苷酸化（IPA;内含子19）在获得的可获得的依托托糖苷抗性K562 k562 k562 clonal细胞系中，C末端截短的90 kDa同工型TOP2α /90降低了TOP2α /90。我们先前报道说，这种同工型用TOP2α /170异构二聚体是对依托泊苷的耐药性的决定因素。通过基因编辑恢复的TOP2α /170水平，在耐药K /VP.5细胞中优化耐药的K /VP.5细胞中的剪接位点，TOP2α /90表达降低，并降低了耐药性。通过CRISPR /CAS9对父母K562细胞中的外显子19 /内含子进行沉默，并通过同源指导修复（HDR）进行沉默，从而迫使内含子19保留，从而诱导抵抗力，从而诱导抵抗力，从而破坏正常的RNA处理（即进一步评估90 nir and 2 and 2 and 2 and 2）同工型作为抗性决定因素。通过定量聚合酶链反应（QPCR）鉴定基因编辑的克隆，并通过Sanger测序验证。RNA-SEQ和QPCR研究表明，内含子19保留导致TOP2α编辑的mRNA转录物的降解导致TOP2α /170的表达降低。TOP2α / 170 mRNA /蛋白质表达水平在TOP2α基因编辑的克隆中衰减，这会导致对依托泊苷的耐药性，如依托泊苷诱导的DNA损伤（γH2AX，彗星测定）和生长抑制所评估。在基因编辑的K562细胞中TOP2α /90的强制表达进一步降低了依托泊苷诱导的DNA损伤，以支持该截短的同工型的主要负面作用。共同支持TOP2α /170和Top2α /90作为对TOP2α-靶向剂的灵敏度 /耐药性的重要作用。
一种新型的METTL5变体破坏供体剪接站点导致伊朗家庭中与小头畸形相关的主要智障：临床特征和文献评论
摘要。智力残疾（ID）是一种高度异质性疾病，影响了世界人口的1-3％，这与认知发展，适应性功能和人类生活中的行为问题的重要障碍有关。在这项研究中，由于该疾病的遗传异质性，全外象征测序（WES）是对一个患有微观脑的13岁男孩进行的。此外，进行了Sanger测序，Cosegregation分析和结构建模，以识别和验证家族中概率和强制性载体中的因果变体。wes在Mettl5基因的第二个外显子的供体剪接位点中揭示了一种新颖的，纯合的10 bp缺失（NM_014168：c.223_224？8del），发现与谱系中的表型隔离。根据美国医学遗传学学院（ACMG）变体解释指南，该变体符合致病性的标准。到目前为止，已经报道了Mettl5基因的四个致病性纯合变量与ID相关。比较我们患者的临床特征与先前报道的病例的临床特征显示疾病严重程度和某些临床表现的变化，包括整体生长，畸形面部特征和行为精神病表现。本研究报告的病例的临床发现扩展了与ID相关的遗传变异和表型的频谱，并可以更好地了解疾病发病机理。
细胞到患者的机器学习转移方法揭示了替代剪接变体中的新型基底样乳腺癌预后标记
背景：乳腺癌是全球女性死亡的十大原因之一。约 20% 的患者被误诊，导致早期转移、治疗耐药和复发。许多临床和基因表达谱已成功用于将乳腺肿瘤分为 5 种主要类型，这些类型具有不同的预后和对特定治疗的敏感性。不幸的是，这些谱未能将乳腺肿瘤细分为更多亚型，以提高诊断率和存活率。可变剪接正在成为一种新的高度特异性生物标志物来源，用于将肿瘤分为不同等级。利用乳腺癌细胞系 (CCLE) 和乳腺癌肿瘤 (TCGA) 中的大量公共转录组学数据集，我们已经解决了可变剪接变体对高度侵袭性乳腺癌进行细分的能力。
下一代 NASA 危险探测系统开发
I. 简介 用于精确和安全着陆的制导、导航和控制 (GN&C) 技术对于未来机器人科学和载人探索太阳系各个目的地的任务至关重要。这些进入、下降和着陆 (EDL) 技术是美国宇航局精确着陆和危险规避 (PL&HA) 领域的一部分，被认为是空间技术发展路线图 [1] 的高优先级能力，旨在促进和实现新的任务概念。SPLICE 项目，即安全精确着陆 - 综合能力演进 [2]，致力于持续开发传感器、算法和航空电子设备，以用于未来的月球着陆任务。具体来说，SPLICE 正在完善着陆器下降过程中的地形相对导航 (TRN) 和危险检测与规避 (HDA) 的传感器硬件和软件的技术就绪水平 (TRL)。 SPLICE 的所有工作主要基于 NASA 先前在 PL&HA 领域的项目，例如 ALHAT [ 3 – 6 ]、COBALT [ 7 – 10 ] 和 LVS [ 11 ]，其中包括多年的传感器开发工作 [12–15] 和各种亚轨道飞行测试。SPLICE 是一套用于精确着陆的 GN&C 技术。表 1 中列出的各个组件可以单独飞行，也可以作为着陆器承载的集成有效载荷飞行。NASA 兰利研究中心开发的导航多普勒激光雷达 (NDL) 提供厘米级的精确速度和测距。NASA 戈达德太空飞行中心开发的危险探测激光雷达 (HDL) 可生成预定着陆目标周围区域的高分辨率数字高程图 (DEM)。 TRN 系统包括摄像头、机载地图和 TRN 算法，这些算法由查尔斯·斯塔克·德雷珀实验室公司为 SPLICE 项目开发和实施 [16]。NASA 喷气推进实验室开发的危险检测算法基于参考文献 [17] 中概述的 ALHAT 算法，并进行了一些修改，以便与新型高清激光雷达 DEM 配合使用并在新型下降和着陆计算机 (DLC) 上运行。约翰逊航天中心开发的 DLC 是一种新型航空电子设备设计，正在开发中，以利用高性能航天计算 (HPSC) 处理器 [18, 19]。随着用于 TRN 和 HDA 的 GN&C 硬件和软件的不断成熟，该项目还在开发高精度模拟环境，包括带有 DLC 的硬件在环 (HWIL) 测试平台和一些在环传感器模拟器。此外，SPLICE 正在对机器人和载人任务的 EDL 架构进行详细建模 [ 20 , 21 ]，以确定未来需求，揭示现有技术差距，并推动传感器技术发展，使即将到来的任务受益，例如 NASA 的 Artemis 和商业着陆器有效载荷服务 (CLPS) 计划。图 1 是主机飞行器上 SPLICE 有效载荷的高级示意图。TRN 和 HDA 的图像处理需要大量计算，因此 DLC 的设计旨在通过处理大部分视觉导航算法来减轻主飞行计算机的负担。在 DLC 上运行的飞行软件利用 NASA 核心飞行