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针对三阴性乳腺癌的小分子疗法：起源、挑战、机遇和作用机制
摘要：三阴性乳腺癌 (TNBC) 细胞缺乏雌激素受体 (ER)、孕激素受体 (PR) 和人表皮生长因子受体 2 (HER2)，约占所有乳腺癌的 10–15%。TNBC 具有高度侵袭性，生长速度更快，转移和复发的风险更高。尽管如此，化疗仍然是治疗 TNBC 的广泛使用的方法之一。本研究回顾了 TNBC 亚型的组织学和分子特征、异常表达的信号通路以及针对这些通路的小分子，无论是单独使用还是与其他治疗药物（如化疗药物、免疫疗法和抗体-药物偶联物）联合使用；还回顾了它们的作用机制、挑战和未来前景。使用从 SciFinder、PubMed、ScienceDirect、Google Scholar、ACS、Springer 和 Wiley 数据库收集的文献进行了详细的分析性审查。发现几种小分子抑制剂可用于治疗 TNBC。研究了小分子发挥作用的作用机制和不同信号通路，包括临床试验（如果报告）。这些小分子抑制剂包括布帕利西布、依维莫司、凡德他尼、阿帕替尼、奥拉帕尼、红景天苷等。讨论了一些与 TNBC 有关的信号通路，包括 VEGF、PARP、STAT3、MAPK、EGFR、P13K 和 SRC 通路。由于缺乏这些生物标志物，治疗 TNBC 的药物开发具有挑战性，化疗是主要的治疗剂。然而，化疗与化学耐药性和对健康细胞的高毒性等副作用有关。因此，对专门针对 TNBC 中异常表达的几种信号通路的小分子抑制剂的需求持续存在。我们试图涵盖该领域的所有最新进展。任何遗漏都是无意的。
通过冰片包埋水凝胶局部治疗酪氨酸激酶 2 抑制剂：对牛皮癣的预防、治疗和复发管理的评估
银屑病是一种免疫介导的炎症性皮肤病，其特征是慢性复发-缓解过程，目前主要通过局部疗法进行治疗。虽然口服酪氨酸激酶 2 抑制剂 (TYK2i) 是治疗银屑病的有效方法，但局部应用 TYK2i 的潜在疗效仍未得到探索。本文将卡波姆/海藻酸水凝胶与冰片 (BO) 一起包埋作为 TYK2i 的新型局部载体，以增强透皮渗透性和抗银屑病功效。表型图像、银屑病严重程度评分指数 (PSI)、组织学、免疫组织化学染色和 PCR 分析证实，水凝胶系统 TYK2i-BO-gel 在小鼠银屑病样皮炎模型中表现出显著改善的预防和治疗效果。值得注意的是，TYK2i-BO-gel 的效果优于传统的外用皮质类固醇疗法，可显著预防银屑病病变复发，衡量标准是耳朵厚度变化 (p < 0.0001)、PSI (p < 0.0001) 和表皮厚度 (p < 0.05) 减少了近 50%。此外，在人体皮肤外植体模型中也观察到 TYK2i-BO-gel 引起的增强的抗炎作用，这意味着它对人类患者有潜在的应用价值。加入 BO 后，TYK2i-BO-gel 不仅可以增加皮肤渗透性，还可以抑制角质形成细胞中抗菌肽的表达，并通过抑制 STAT3 的激活来促进 TYK2i 的抗 Th17 反应。因此，这项研究代表了 TYK2i-BO-水凝胶作为一种新的抗银屑病管理外用制剂的可及性和有效性，并显示出巨大的临床应用潜力。
Alt-R™ HDR ENHANCER V2 提高效率... - NET
Alt-R HDR Enhancer V2 可提高脂质转染细胞的 HDR 效率。使用 0.75 μL Lipofectamine ® RNAiMAX ® 试剂（赛默飞世尔科技）将稳定表达 Cas9 的 HEK-293 细胞反向转染 gRNA 复合物（Alt-R CRISPR-Cas9 crRNA 与 tracrRNA 复合），靶向人类基因组中的 SAA1、STAT3、SERPINC1 和 HPRT 38087（最终浓度 = 10 nM）和设计用于在 Cas9 裂解位点插入六个碱基的 Alt-R HDR 供体块（最终浓度 = 3 nM）。脂质转染后，立即将细胞培养在含有无处理（深蓝色）、DMSO（载体对照，浅蓝色）、30 μM Alt-R HDR 增强剂（深灰色）、0.5 μM Alt-R HDR 增强剂 V2（浅灰色）或 1 μM Alt-R HDR 增强剂 V2（绿色）的培养基中。24 小时后，移除旧培养基，并用不含 DMSO、Alt-R HDR 增强剂或 Alt-R HDR 增强剂 V2 的新鲜细胞培养基替换。脂质转染 48 小时后从每种样本类型中分离基因组 DNA，并通过 PCR 扩增目标编辑位点。使用 rhAmpSeq ™ CRISPR 分析系统对效率进行量化，该系统使用 NGS 分析来评估目标位置的 HDR 百分比。使用 rhAmpSeq CRISPR 分析工具分析了 NGS 读数。使用最终浓度为 1 μM 的 Alt-R HDR 增强剂 V2 实现了最高的 HDR。
肠道本能：利用益生菌的力量在溃疡性结肠炎中驯服致病信号通路
溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性炎症性肠病（IBD），其特征是大肠的粘膜内膜持续炎症，导致症状令人衰弱和生活质量降低。新兴证据表明，肠道菌群的失衡在UC发病机理中起着至关重要的作用，并且各种信号通路与免疫反应失调有关。益生菌是给宿主带来健康益处的活微生物，引起了人们对恢复肠道微生物平衡和改善UC炎症的潜力的极大关注。最近的研究阐明了益生菌调节这些信号通路的机制，通常是通过产生抗炎分子并促进调节性免疫细胞功能。例如，益生菌可以通过稳定Kappa B alpha（IκBα）的抑制剂来抑制核因子-κB（NF-κB）途径，从而抑制促炎细胞因子的产生。同样，益生菌可以调节Janus激酶/信号转录器和转录激活因子（JAK/STAT）信号通路，从而抑制了STAT1和STAT3的激活，从而减少了炎症反应。在调节UC中调节致病信号通路时，更好地理解益生菌的潜在机制将为开发更有效的基于益生菌的疗法铺平道路。In this review, we explore the mechanistic role of probiotics in the attenuation of pathogenic signaling pathways, including NF- κ B, JAK/STAT, mitogen-activated protein kinases (MAPKs), Wnt/ β -catenin, the nucleotide-binding domain (NOD)-, leucine- rich repeat (LRR)- and pyrin domain-containing protein 3 （NLRP3）UC中的炎性体，Toll样受体（TLR），白介素23（IL-23）/IL-17信号通路。
TfR1与H-铁蛋白纳米载体结合实现预后诊断并增强临床胃癌的治疗效果
摘要 H-铁蛋白 (HFn) 纳米载体正成为一种有前途的肿瘤诊断和治疗平台，它可以通过结合转铁蛋白受体 1 (TfR1) 特异性靶向肿瘤细胞。这促使我们研究 TfR1 在 GC 中的治疗功能。采用基于磁-HFn 纳米粒子的免疫组织化学方法评估了 178 个 GC 组织中 TfR1 的临床意义。在 TfR1 阳性 GC 患者来源的异种移植 (GC-PDX) 模型上评估了载阿霉素的 HFn 纳米载体 (HFn-Dox) 的治疗效果。通过体外和体内试验研究了 TfR1 的生物学功能。TfR1 在 GC 组织中上调 (73.03%)，并与患者结果呈负相关。 TfR1 阴性分选细胞表现出肿瘤起始特征，这增强了肿瘤形成和迁移/侵袭，而 TfR1 阳性分选细胞表现出显著的增殖能力。GC 细胞中 TfR1 的敲除也增强了细胞侵袭。当受到 IFN-γ 处理时，TfR1 缺陷细胞通过上调 PD-L1 、 CXCL9 和 CXCL10 表现出免疫逃逸。Western blot 结果表明，TfR1 敲除 GC 细胞上调了 Akt 和 STAT3 信号传导。此外，在 TfR1 阳性 GC-PDX 模型中，与游离 Dox 组相比，HFn-Dox 组显著抑制了肿瘤生长，并提高了小鼠的存活率。 TfR1 可能是 GC 的潜在预后和治疗生物标志物：(i) TfR1 与患者结果呈负相关，其阴性细胞具有肿瘤侵袭性特征；(ii) TfR1 阳性细胞可被 HFn 药物纳米载体杀死。鉴于 GC 的异质性，HFn 药物纳米载体与其他针对 TfR1 阴性细胞的疗法（如小分子或免疫疗法）相结合将成为 GC 治疗的新选择。
TfR1与H-铁蛋白纳米载体结合实现预后诊断并增强临床胃癌的治疗效果
摘要 H-铁蛋白 (HFn) 纳米载体正成为一种有前途的肿瘤诊断和治疗平台，它可以通过结合转铁蛋白受体 1 (TfR1) 特异性靶向肿瘤细胞。这促使我们研究 TfR1 在 GC 中的治疗功能。采用基于磁-HFn 纳米粒子的免疫组织化学方法评估了 178 个 GC 组织中 TfR1 的临床意义。在 TfR1 阳性 GC 患者来源的异种移植 (GC-PDX) 模型上评估了载阿霉素的 HFn 纳米载体 (HFn-Dox) 的治疗效果。通过体外和体内试验研究了 TfR1 的生物学功能。TfR1 在 GC 组织中上调 (73.03%)，并与患者结果呈负相关。 TfR1 阴性分选细胞表现出肿瘤起始特征，这增强了肿瘤形成和迁移/侵袭，而 TfR1 阳性分选细胞表现出显著的增殖能力。GC 细胞中 TfR1 的敲除也增强了细胞侵袭。当受到 IFN-γ 处理时，TfR1 缺陷细胞通过上调 PD-L1 、 CXCL9 和 CXCL10 表现出免疫逃逸。Western blot 结果表明，TfR1 敲除 GC 细胞上调了 Akt 和 STAT3 信号传导。此外，在 TfR1 阳性 GC-PDX 模型中，与游离 Dox 组相比，HFn-Dox 组显著抑制了肿瘤生长，并提高了小鼠的存活率。 TfR1 可能是 GC 的潜在预后和治疗生物标志物：(i) TfR1 与患者结果呈负相关，其阴性细胞具有肿瘤侵袭性特征；(ii) TfR1 阳性细胞可被 HFn 药物纳米载体杀死。鉴于 GC 的异质性，HFn 药物纳米载体与其他针对 TfR1 阴性细胞的疗法（如小分子或免疫疗法）相结合将成为 GC 治疗的新选择。
饮食模式和肠道菌群：炎症性肠病的关键参与者
人们普遍认为，饮食和肠道菌群与炎症性肠病（IBD）的发生和进展密切相关，但是饮食模式与IBD肠道菌群之间相互作用的影响尚未得到很好的阐明。在本文中，我们旨在探讨饮食模式，肠道菌群和IBD之间的复杂关系。我们首先全面总结了与IBD相关的饮食模式，并发现饮食模式可以通过各种信号通路（包括Rapamycin（MTOR）靶标（MTOR）靶标的IBD的发生和进展，有丝分裂原激活的蛋白质激活的蛋白激酶（MAPKS），信号转移量，N NF型和激活的3（ 此外，此外，肠道菌群在IBD的进展中发挥了至关重要的作用，这可以影响IBD易感基因的表达，例如双氧化酶2（DUOX2）和apOA-1，肠道屏障（尤其是紧密连接蛋白的表达）（尤其是肠道），尤其是免疫功能）代谢，特别是SCFA，胆汁酸（BAS）和色氨酸代谢。 最后，我们审查了IBD中饮食模式与肠道菌群之间相互作用的当前知识，发现饮食模式调节了IBD的发作和进展，这部分归因于肠道肠道菌群的调节（尤其是SCFAS产生的细菌和埃希氏菌）。 粪便藻菌作为IBD的“微生物标志物”，可以用作减轻IBD的饮食干预措施的目标。 Adv Nutr 2022; 13：1628–1651。此外，肠道菌群在IBD的进展中发挥了至关重要的作用，这可以影响IBD易感基因的表达，例如双氧化酶2（DUOX2）和apOA-1，肠道屏障（尤其是紧密连接蛋白的表达）（尤其是肠道），尤其是免疫功能）代谢，特别是SCFA，胆汁酸（BAS）和色氨酸代谢。最后，我们审查了IBD中饮食模式与肠道菌群之间相互作用的当前知识，发现饮食模式调节了IBD的发作和进展，这部分归因于肠道肠道菌群的调节（尤其是SCFAS产生的细菌和埃希氏菌）。粪便藻菌作为IBD的“微生物标志物”，可以用作减轻IBD的饮食干预措施的目标。Adv Nutr 2022; 13：1628–1651。对饮食摄入量，肠道菌群和IBD之间的相互作用的全面了解将促进基于IBD中肠道菌群的调节，并加快IBD精确营养干预措施的时代。
2022; 13(13): 3434-3443. doi: 10.7150/jca.77619 综述 PD-1/PD-L1 与 PI3K/AKT/mTOR 通路相互作用在程序性细胞癌中的临床意义
免疫检查点的发现为癌症治疗提供了新的线索。针对程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）/程序性死亡配体-1（PD-L1）的免疫治疗是近年来最热门的辅助治疗之一，已应用于包括非小细胞肺癌（NSCLC）在内的多种肿瘤治疗。然而，使用免疫检查点抑制剂不可避免地会出现副作用和耐药性等问题。PI3K/AKT/mTOR通路可能参与PD-L1表达的调控。PI3K/AKT/mTOR通路异常激活导致PD-L1蛋白翻译增加，而PD-L1过表达可以反过来激活PI3K/AKT/mTOR通路。 PI3K/AKT/mTOR通路通过下游蛋白4E-BP1、STAT3、NF- κ B、c-MYC、AMPK等能量状态异常调控PD-L1的转录后翻译，且PD-1/PD-L1轴对PI3K通路的调控涉及肿瘤细胞和肿瘤免疫微环境两方面。针对PD-1/PD-L1的抑制剂已成功应用于胃肠道肿瘤和乳腺癌的治疗，同时，旁路激活导致的耐药性也明显影响临床进展，为获得更好的治疗效果和生存质量，多种治疗方式的联合应用具有重要的研究价值。本文就PD-1/PD-L1与PI3K/AKT/mTOR通路在NSCLC进展和治疗中的相互作用进行综述，并总结其临床意义。 PD-1/PD-L1与PI3K/AKT/mTOR通路在细胞内的相互作用提示PD-1/PD-L1抑制剂具有广泛的潜在应用前景，本文介绍了单克隆抗体PD-1/PD-L1与PI3K/AKT/mTOR抑制剂联合治疗的机制，以拓宽NSCLC的治疗选择。
基于帕金森氏病的模型
帕金森氏病（PD）是一种神经退行性疾病，与尼格拉（SN）中脑多巴胺（DAN）神经元的进行性死亡有关。由于有人提出PD患者表现出总体促炎状态，并且由于星形胶质细胞是大脑炎症反应的关键介体，因此我们在这里试图解决星形胶质细胞介导的炎症信号传导是否可能导致PD神经病理学。为此，我们从代表具有PD和健康对照的患者的诱导多能干细胞（IPSC）中产生了星形胶质细胞。转录组分析与对照组相比，PD星形胶质细胞中鉴定出独特的炎症基因表达特征。尤其是，发现促炎细胞因子IL-6高度表达并被PD星形胶质细胞释放，并被发现在DAN中诱导毒性。从机械上讲，神经元细胞死亡是由人类PD神经元中表达的IL-6受体（IL-6R）介导的，导致STAT3的下游激活。通过添加FDA批准的抗IL-6R抗体Tocilizumab阻止了IL-6R的阻塞，阻止了PD神经元死亡。在PD的早期阶段，在患者的死后脑组织中检测到过表达IL-6R的SN神经元和表达IL-6的反应性星形胶质细胞。我们的发现突出了星形胶质细胞介导的炎症信号传导在PD中神经元丧失中的潜在作用，并为未来治疗剂的设计铺平了道路。
解密荜茇的抗癌武器库
简介：肺癌的特征是肺组织内细胞增殖不受控制，是全球癌症相关死亡的主要原因。传统药草荜茇因其有据可查的抗癌特性而成为肿瘤学研究的重要竞争者，表明其具有开发新疗法的潜力。方法：本研究采用网络药理学和组学方法，通过识别荜茇的生物活性成分及其相应的分子靶点，阐明荜茇的抗肺癌潜力。结果：通过全面的文献综述和综合药用植物化学和治疗学数据库 (IMPPAT)，我们从荜茇中鉴定出 33 种生物活性分子。随后，使用 SwissTargetPrediction、SuperPred 和 DIGEP-Pred 等工具进行的分析有助于分离出 676 个潜在靶点，其中 72 个与通过治疗靶点数据库 (TTD)、人类在线孟德尔遗传 (OMIM) 和 GeneCards 等数据库确定的 666 个肺癌相关遗传标记相交。通过蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 网络、基因本体论、通路分析、箱线图和总体生存指标的进一步验证强调了 7-表-eudesm-4(15)-ene-1 β、去甲氧基哌拉汀、3,4,5-三甲氧基肉桂酸甲酯、6-α-二醇和马兜铃二酮等化合物的治疗潜力。值得注意的是，我们的研究结果再次证实了肺癌基因（如 CTNNB1、STAT3、HIF1A、HSP90AA1 和 ERBB2）的重要性，这些基因对各种细胞过程至关重要，在癌症发生和发展中起着关键作用。分子对接评估显示 6-α-二醇与 HIF1A 之间存在明显的亲和力，强调了它们作为肺癌治疗剂的潜力。结论：这项研究不仅突出了 P. longum 的生物活性化合物，还加强了其抗癌机制的分子基础，为未来的肺癌治疗铺平了道路。