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小鼠结肠炎模型中小分子STAT3抑制剂的治疗潜力
1个传染病系，感染控制与员工健康部，内科医学院，德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心，美国德克萨斯州休斯敦，美国德克萨斯州77030-4009； kmonto@nmsu.edu（K.M.）; emily.magness@bcm.edu（E.M.）; eerodriguez1@mdanderson.org（E.R.）; viviana.villalobos01@utrgv.edu（V.V.）; nikita@texasbehavioral.com（N.E。）; ubharadwaj@mdanderson.org（U.B.）; tkeckols@mdanderson.org（t.k.e。）; djtweardy@mdanderson.org（d.j.t.）2美国德克萨斯州安德森癌症中心临床癌症预防系，美国德克萨斯州休斯敦，美国德克萨斯州77030-4009； yang.x.peng@gsk.com 3分子与蜂窝肿瘤学系，德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心，美国德克萨斯州休斯敦77030-4009，美国 *通信：probinson1@mdanderson.org;电话。： +1-（713）-745-8346;传真： +1-（713）-745-8388
冷等离子体和STAT3的抑制选择性靶向骨肉瘤中的肿瘤性
骨肉瘤（OS）是一种恶性骨癌类型，在骨形成增加的时期出现。数十年来，这些类型的肿瘤的治疗策略基本上保持不变，大多数晚期病例的总生存率仍然很低。这部分是由于抗药性癌症干细胞（CSC）具有负责肿瘤复发和转移的祖细胞特性。在寻求OS的治疗替代方案中，冷大气等离子体和等离子处理的液体（PTL）已成为反应性氧和氮种的来源，对各种癌细胞系具有选择性。然而，迄今为止，几乎没有研究它们对CSC亚群和体内肿瘤生长的影响。通过采用生物工程的3D肿瘤模型和体内测定，我们在这里表明，低剂量的PTL增加了促肺部因子的水平和OS细胞的自我更新能力，并耦合到增强的体内肿瘤生长潜力。这可能对该领域具有关键影响。通过提出合并的治疗，我们的结果表明，当将PTL与STAT3抑制剂S3I-2011结合使用时，可以废除PTL介导的有害性肺炎信号，从而强烈抑制了体内肿瘤的生长。总体而言，我们的研究揭示了PTL在癌症中的不良干细胞促进功能，并支持使用具有STAT3抑制剂的组合策略作为避免关键副作用的有效治疗方法。我们预计我们的工作将成为使用相关3D肿瘤模型的更广泛研究的起点，以评估基于等离子体的疗法对不同癌症类型肿瘤亚群的影响。此外，与STAT3抑制作用或其他合适的癌症特异性靶标的结合与巩固该领域的发展有关。
HSA-MIR-323A-3P充当肿瘤抑制因子，并靶向神经母细胞瘤细胞中的STAT3
背景：在过去几十年中进行的研究揭示了非编码microRNA（miRNA）在癌症发展和进展中的作用。染色体区域14q32中的几个miRNA（通常在癌症中通常删除的区域）与儿童癌症神经母细胞瘤的临床结果不良有关。与同一患者的预处理细胞相比，我们以前已经从该区域鉴定了该区域的miR-323A-3P在化学治疗治疗的神经母细胞瘤细胞中被下调。此外，在神经母细胞瘤肿瘤中，该miRNA在晚期4阶段疾病中被下调，与第1-2阶段相比在这项研究中，我们试图描述miR-323a-3p在神经母细胞瘤中的未知功能作用。方法：合成miRNA模拟物用于在神经母细胞瘤细胞系中过表达miR-323a-3p。研究了miR-323a-3p的功能作用，细胞活力测定，流量细胞术，反转录 - 定量聚合酶链反应，荧光素酶报道器分析和蛋白质印迹在神经母细胞瘤细胞系kelly，sh-sy5y和sh-sy5y和sk-sy5y和sk-n-be（2）-c（2）-c。结果：miR-323a-3p的异位表达导致凯利，sh-Sy5y和sk-n-be（2）-c的细胞活力显着降低，通过在所有细胞系中引起kelly，sh-Sy5y和sh-sy5y和凋亡中的G1细胞周期停滞。此外，在miR-323a-3p过表达时，降低了信号传感器的mRNA和蛋白质水平（STAT3）。结论：miR-323a-3p通过G1细胞周期停滞和凋亡抑制神经母细胞瘤细胞系的生长，而众所周知的癌基因STAT3是该miRNA的直接靶标。miR-323a-3p与Stat3的3'UTR的直接结合通过荧光素酶报道器测定在实验上验证，其中miR-323A-3P降低了来自全长Stat3 3'UTR荧光素酶报告剂的发光信号，但不是来自具有预测种子序列中突变的记者。
磷酸化 STAT3 (Tyr705) 作为三阴性乳腺癌匹莫齐特治疗反应的生物标志物
摘要 三阴性乳腺癌 (TNBC) 表现出侵袭性的临床病程、高度的转移潜能并且与较低的存活率有关。由于缺乏雌激素受体 (ER)、孕激素受体 (PR) 和人表皮生长因子受体 2 (HER2) 的表达，这种亚型对传统的靶向疗法没有反应。当前化疗药物相关的不良且有时危及生命的副作用促使人们开发更有针对性的治疗方案。信号转导和转录激活因子 3 (STAT3) 是一种与乳腺癌 (BCa) 进展有关的转录因子，靶向该因子已被证明是一种有效的体内和体外阻止癌症生长的方法。目前，尚无 FDA 批准用于 TNBC 的 STAT3 抑制剂。尽管 FDA 批准的抗精神病药物匹莫齐特被认为在几种癌症中起到 STAT3 抑制剂的作用，但它在该通路上的作用在 TNBC 中仍未得到探索。由于这种侵袭性癌症的异质性，无法对 TNBC 疗法应用“一刀切”的方法，我们假设 STAT3 可以作为指导匹莫齐特治疗的新型反应生物标志物。使用代表四种 TNBC 亚型（基底样 1、基底样 2、间质样、间质干细胞样）的人类细胞系，我们当前的报告表明匹莫齐特显著降低了它们的侵袭和迁移，这种效果是通过酪氨酸残基 705 (Tyr705) 上的 STAT3 磷酸化预测的。从机制上讲，匹莫齐特治疗导致的磷酸化 STAT3 (Tyr705) 抑制导致下游转录靶标（如基质金属蛋白酶-9 (MMP-9) 和波形蛋白）下调，这两者都与侵袭和迁移有关。识别对 TNBC 治疗反应的生物标志物是精准医疗领域的一个活跃研究领域，我们的研究结果提出磷酸化 STAT3 (Tyr705) 作为一种新的生物标志物来指导匹莫齐特治疗作为侵袭和迁移的抑制剂。
纳尔西卡汀通过耐他莫昔芬耐药性乳腺癌细胞中的不同机制靶向STAT3
使用ROS清除剂，10 mM NAC持续1小时，随后进行或不使用NAR的处理，并收集细胞进行蛋白质印迹分析。 用NP-40裂解缓冲液，核和细胞质蛋白用核和细胞质蛋白提取试剂盒（Beyotime，Haimen，中国）提取的NP-40裂解缓冲液，核和细胞质蛋白提取总细胞蛋白。 使用BCA蛋白质试剂盒（Beyotime，Haimen，Chine）确定蛋白质浓度。 用于蛋白质印迹分析，将样品通过SDS-PAGE分离，并转移到PVDF膜上。 用5％的非脂肪干乳封闭后，将膜与制造商建议在4°C的制造商建议的稀释液一起孵育过夜。 在建议的稀释液中加入了山羊抗兔或驴抗小鼠二抗（Irdye 800，Li-Cor，Li-Cor，Lincoln，NE），并且在室温下孵育持续1小时。使用ROS清除剂，10 mM NAC持续1小时，随后进行或不使用NAR的处理，并收集细胞进行蛋白质印迹分析。用NP-40裂解缓冲液，核和细胞质蛋白用核和细胞质蛋白提取试剂盒（Beyotime，Haimen，中国）提取的NP-40裂解缓冲液，核和细胞质蛋白提取总细胞蛋白。使用BCA蛋白质试剂盒（Beyotime，Haimen，Chine）确定蛋白质浓度。 用于蛋白质印迹分析，将样品通过SDS-PAGE分离，并转移到PVDF膜上。 用5％的非脂肪干乳封闭后，将膜与制造商建议在4°C的制造商建议的稀释液一起孵育过夜。 在建议的稀释液中加入了山羊抗兔或驴抗小鼠二抗（Irdye 800，Li-Cor，Li-Cor，Lincoln，NE），并且在室温下孵育持续1小时。使用BCA蛋白质试剂盒（Beyotime，Haimen，Chine）确定蛋白质浓度。用于蛋白质印迹分析，将样品通过SDS-PAGE分离，并转移到PVDF膜上。用5％的非脂肪干乳封闭后，将膜与制造商建议在4°C的制造商建议的稀释液一起孵育过夜。在建议的稀释液中加入了山羊抗兔或驴抗小鼠二抗（Irdye 800，Li-Cor，Li-Cor，Lincoln，NE），并且在室温下孵育持续1小时。
JAK2/STAT3信号通路在三阴性乳腺癌中的潜在治疗靶点
三阴性乳腺癌 (TNBC) 因其易转移和预后不良而带来了巨大的临床挑战。TNBC 通过各种机制逃避人体免疫系统的识别和攻击，包括 Janus 激酶 2 (JAK2)/信号转导和转录激活因子 3 (STAT3) 信号通路。该通路的特点是在许多实体瘤中活性增强，在特定的 TNBC 亚型中表现出明显的激活。因此，针对 JAK2/STAT3 信号通路成为一种有前途的精准 TNBC 治疗策略。JAK2/STAT3 通路的信号转导级联主要涉及受体酪氨酸激酶、酪氨酸激酶 JAK2 和转录因子 STAT3。正在进行的临床前研究和临床研究正在积极研究该通路作为 TNBC 治疗的潜在治疗靶点。本文全面回顾了使用小分子化合物靶向 JAK2/STAT3 信号通路治疗 TNBC 的临床前和临床研究。本综述探讨了 JAK2/STAT3 通路在 TNBC 治疗中的作用，评估了活性抑制剂和靶向蛋白水解的嵌合体在 TNBC 治疗中的益处和局限性。目的是促进有效靶向 TNBC 的新型小分子化合物的开发。最终，这项工作旨在为提高 TNBC 患者的治疗效果做出贡献。
通过靶向抑制 STAT3 克服癌症治疗的获得性耐药性
摘要：用于治疗癌症的抗肿瘤药物具有多种不同的作用机制，当它们联合使用时，可以有效抑制癌症的生长。联合疗法可以带来长期、持久的缓解甚至治愈；然而，很多时候，这些抗肿瘤药物会因为获得性耐药性 (ADR) 的产生而失去疗效。在这篇综述中，我们评估了阐明 STAT3 介导的抗癌治疗耐药机制的科学和医学文献。在此，我们发现至少有 24 种不同的抗肿瘤药物（标准毒性化疗药物、靶向激酶抑制剂、抗激素药物和单克隆抗体）利用 STAT3 信号通路作为产生治疗耐药性的机制之一。以 STAT3 为靶点，结合现有的抗肿瘤药物，可能被证明是一种成功的治疗策略，可以预防甚至克服标准和新型癌症疗法的 ADR。
STAT3信号传导的简短更新：当前的挑战和未来方向
与其他Stat家族成员共享序列和结构同源性，其细胞内功能有所不同，从而导致高度复杂的信号网络。例如，STAT1和STAT3具有很大的序列相似性，并且作为转录因子的行为，但是在许多生理条件下，它们受到相互调节，以在细胞增殖和凋亡细胞死亡中扮演相反的作用[3]。与STAT3形成鲜明对比的是癌基因，活化的STAT1充当肿瘤抑制器[3]。重要的是，STAT5与STAT3几乎没有序列相似性，也被认为是癌基因，主要是在造血恶性肿瘤中[4]。此外，STAT3激活失调通常与抗临床上可用的分子靶向剂的抗性相关[5]。这些功能使STAT3成为癌症治疗的吸引力，这促使靶向方法的发展[6-9]。
CCL5通过JAK2/STAT3信号通路促进膀胱癌增殖和转移
CC 趋化因子配体 5 (CCL5) 是 CC 基序趋化因子家族的成员，该家族还包括巨噬细胞炎症蛋白 1 α (MIP-1 α ) 和巨噬细胞炎症蛋白 1 β (MIP-1 β ) (10-12)。CCL5 具有高亲和力，主要与其受体 CC 趋化因子受体 5 型 (CCR5) 以及 CCR1、CCR3、CCR4、CD44 和 GPR75 (13-15) 结合。CCL5 还通过激活核因子 κ -轻链增强子 (NF- κ B) 参与 B 细胞增殖 (16)。该蛋白在 T 淋巴细胞、巨噬细胞、血小板、滑膜成纤维细胞、小管上皮细胞和肿瘤细胞中表达 (17)。根据最近的研究，CCL5通过增强肿瘤转移（18）和重塑细胞外基质来促进肿瘤进展，从而支持肿瘤干细胞扩增（19），导致肿瘤细胞产生耐药性（20），降低DNA损伤因子的细胞毒性，减轻细胞代谢重编程（21），增加血管生成，动员免疫细胞（22），诱导巨噬细胞极化以抑制免疫反应（23）。然而，CCL5在BC中的潜在机制仍不清楚。
STAT3调节线粒体功能，并在白血病干细胞的存活中起关键作用
转录3（STAT3）的抽象信号换能器和激活因子是一个很好的转录因子，它介导了散装急性急性髓细胞性白血病（AML）细胞和白血病干细胞（LSC）中氧化磷酸化和谷氨酰胺摄取（LSC）。STAT3还显示出在AML细胞中的线粒体转移到线粒体，尤其是在丝氨酸727（PSTAT3 S727）残基处磷酸化时。对STAT3的抑制会导致线粒体功能受损并降低白血病细胞活力。我们在线粒体中发现了STAT3与电压依赖性阴离子通道1（VDAC1）的新型相互作用，该通道提供了一种机制，该机制通过该机制调节线粒体功能和细胞存活。通过VDAC1，STAT3调节线粒体中的钙和活性氧（ROS）平衡。STAT3抑制作用还导致LSC的植入潜力显着降低，包括对Venetoclax的主要样品。这些结果暗示STAT3是AML中的治疗靶标。引言急性髓细胞性白血病（AML）是一种遗传异质和高度攻击性的髓样肿瘤，预后不良。1,2 AML的标准治疗历史上由蒽环类和细胞押滨的诱导化学疗法组成，然后与造血干细胞移植或高剂量的细胞移植或高剂量的细胞固结。3最近，随着新颖的靶向疗法的出现，治疗选择扩大了。4-7然而，尽管响应率很高，但复发还是常见的。10,11 LSCs在其对线粒体活性和氧化磷酸化（OXPHOS）的优先依赖方面表现出了独特的脆弱性。6复发性疾病被认为源自抗治疗性白血病干细胞（LSCS）8的静止亚群，与诊断相比，在复发时发现，在复发时发现了更大的丰度，与9-12相比，与生存率负相关。12-14虽然与Venetoclax（VEN）抑制Bcl-2与甲基化剂（HMA）Azacitidine结合使用，但通过抑制OXPHOS表现出对LSC的选择性，但13个耐药性经常通过线粒体代谢或替代性抗副疗法途径的激活而改变。15-19进一步，先前对前线HMA/VEN进展的患者的先前研究表现出非常差的结果，HMA/VEN失败3个月或更短后，生存率中位数。20,21种针对LSC通过其对OXPhos的依赖的新策略具有重大关注，并且在几份报告中已经描述了7,13,22，但是需要进一步的研究来阐明这些观察结果的基础机制。转录3（STAT3）的信号换能器和激活因子已被证明对白血病生成很重要，并且已知在许多AML患者样品和细胞系中都高度表达。23-26在典型上，已知STAT3在残基Tyr 705处进行磷酸化，从而导致二聚化并转移到核中，在该细胞核中它作为调节细胞发育，更新，增殖和细胞死亡的转录因子的作用。24,27-29我们以前的工作还确定了STAT3的转录活性通过MYC-SLC1A5介导的途径调节线粒体功能。26尽管其描述了核作用为转录因子，但STAT3也被发现局部到线粒体。30,31先前的工作提出了线粒体中各种功能，包括调节电子传输链（ETC）活性，30-32线粒体基因的调节，33和线粒体钙通量的调节。34,35，而在Tyr 705（PSTAT3 Y705）和Ser 727（PSTAT3 S727）位点的STAT3磷酸化均在线粒体中都发现了30-32,35,36 Ser 727磷酸化对于调节