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2020; 11(23): 6802-6811. doi: 10.7150/jca.48536 研究论文泛素特异性肽酶 5 增强 STAT3 信号传导并促进迁移和侵袭
目的：据报道，泛素特异性肽酶 5 (USP5) 可促进多种恶性肿瘤的进展。它可能通过调节细胞周期和集落形成来影响癌症的发展。在胰腺癌中，USP5 的生物学功能，特别是在迁移和侵袭方面的作用仍不清楚。方法：使用免疫组织化学 (IHC) 检测原发性胰腺癌和淋巴结转移组织中 USP5 蛋白的表达水平。使用 χ 2 检验、Kaplan-Meier 分析、单变量和多变量分析来评估 USP5 表达与临床病理特征之间的关系。进行 RT-qPCR 以定量胰腺癌细胞系中 USP5 的 mRNA 表达水平。进行 CCK8 和集落形成试验以证明 USP5 在增殖中的作用。通过 Transwell 和划痕愈合试验评估肿瘤转移。通过蛋白质印迹检测 EMT 和 STAT3 信号相关标志物。结果：（1）USP5蛋白表达水平与肿瘤分化程度、CEA及CA19-9水平相关。（2）单因素及多因素分析均显示USP5高表达是胰腺癌的不良预后因素，Kaplan–Meier分析直接表明USP5高表达患者总生存期较短。（3）USP5表达增高与胰腺癌的增殖和转移均相关。（4）USP5被证实介导胰腺癌细胞中的STAT3信号传导。结论：研究结果提示USP5在胰腺癌患者中高表达并可能具有临床意义。USP5高表达通过激活STAT3信号传导促进进展和转移。因此，USP5可能是胰腺癌治疗的潜在靶点。
小分子 STAT3 抑制剂 LLL12 可增强顺铂
摘要。卵巢癌是美国女性最致命的癌症类型之一。铂类药物顺铂和/或紫杉醇仍然是卵巢癌的一线化疗药物，但化疗耐药性严重限制了治疗成功率。如前所述，持续的 STAT3 信号传导与对顺铂和紫杉醇的耐药性有关。为了研究 STAT3 小分子抑制剂 LLL12 是否可以增强顺铂和紫杉醇对卵巢癌细胞的治疗效果，用 LLL12、顺铂和紫杉醇单独或联合处理 A2780、SKOV3、CAOV-3 和 OVCAR5 细胞，然后评估细胞活力、细胞迁移、细胞生长和蛋白质表达水平。结果发现，对于所有四种人类卵巢癌细胞系，STAT3 磷酸化都被 LLL12 显着抑制。 LLL12 与紫杉醇联合治疗或 LLL12 与顺铂联合治疗对细胞活力、细胞迁移和细胞生长的抑制作用显著高于单一疗法。此外，LLL12 与顺铂联合治疗或三种药物联合治疗对细胞活力和细胞迁移的抑制作用也高于卵巢癌的标准治疗方法顺铂和紫杉醇联合治疗。本结果表明，STAT3 小分子抑制剂 LLL12 是人卵巢癌细胞中 STAT3 磷酸化、细胞活力和迁移的强效抑制剂。对于表现出持续性 STAT3 信号传导的卵巢癌患者，LLL12 与顺铂或紫杉醇联合治疗可能是一种可行的治疗方法。
研究论文 Arnicolide D 通过抑制 Akt/mTOR 和 STAT3 信号通路抑制三阴性乳腺癌细胞增殖
三阴性乳腺癌（TNBC）是最危险的乳腺癌亚型。天然存在的倍半萜内酯山艾明D（AD）已被证明对多种肿瘤有效，但AD对TNBC的抑制作用及其潜在机制仍不清楚。在本研究中，我们利用两种TNBC细胞系（MDA-MB-231和MDA-MB-468）和MDA-MB-231异种移植小鼠模型来研究AD在体内和体外的抗TNBC作用。通过MTT分析评估细胞活力。用流式细胞术分析细胞周期停滞和凋亡。通过免疫印迹法测定蛋白质水平。体外研究表明，AD显著降低细胞活力，并诱导G2/M细胞周期停滞和凋亡。体内试验表明，口服 25 或 50 mg/kg AD 22 天可使肿瘤重量减少 24.7% 或 41.0%，且没有明显的副作用。从机制上讲，AD 抑制了 Akt/mTOR 和 STAT3 信号通路的激活。根据我们的研究结果，AD 是一种有希望开发为 TNBC 辅助治疗药物的候选药物。
磷酸化 STAT3 (Tyr705) 作为三阴性乳腺癌匹莫齐特治疗反应的生物标志物
摘要 三阴性乳腺癌 (TNBC) 表现出侵袭性的临床病程、高度的转移潜能并且与较低的存活率有关。由于缺乏雌激素受体 (ER)、孕激素受体 (PR) 和人表皮生长因子受体 2 (HER2) 的表达，这种亚型对传统的靶向疗法没有反应。当前化疗药物相关的不良且有时危及生命的副作用促使人们开发更有针对性的治疗方案。信号转导和转录激活因子 3 (STAT3) 是一种与乳腺癌 (BCa) 进展有关的转录因子，靶向该因子已被证明是一种有效的体内和体外阻止癌症生长的方法。目前，尚无 FDA 批准用于 TNBC 的 STAT3 抑制剂。尽管 FDA 批准的抗精神病药物匹莫齐特被认为在几种癌症中起到 STAT3 抑制剂的作用，但它在该通路上的作用在 TNBC 中仍未得到探索。由于这种侵袭性癌症的异质性，无法对 TNBC 疗法应用“一刀切”的方法，我们假设 STAT3 可以作为指导匹莫齐特治疗的新型反应生物标志物。使用代表四种 TNBC 亚型（基底样 1、基底样 2、间质样、间质干细胞样）的人类细胞系，我们当前的报告表明匹莫齐特显著降低了它们的侵袭和迁移，这种效果是通过酪氨酸残基 705 (Tyr705) 上的 STAT3 磷酸化预测的。从机制上讲，匹莫齐特治疗导致的磷酸化 STAT3 (Tyr705) 抑制导致下游转录靶标（如基质金属蛋白酶-9 (MMP-9) 和波形蛋白）下调，这两者都与侵袭和迁移有关。识别对 TNBC 治疗反应的生物标志物是精准医疗领域的一个活跃研究领域，我们的研究结果提出磷酸化 STAT3 (Tyr705) 作为一种新的生物标志物来指导匹莫齐特治疗作为侵袭和迁移的抑制剂。
使用稳定的萝卜硫素来靶向 STAT3 信号传导（...
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可证永久有效。它以预印本形式提供（未经同行评审认证），作者/资助者已授予 bioRxiv 许可，可以在该版本中显示预印本。此版本的版权持有者于 2020 年 2 月 4 日发布。；https://doi.org/10.1101/2020.02.03.932194 doi: bioRxiv preprint
STAT3癌症的抑制剂：全面更新
摘要STAT3是一个重要的信号分子，它通过将细胞外信号从质膜转移到核中，以响应肽激素的结合来调节广泛的基因。众所周知，它在癌症的开始和进展中起着重要的作用，因为它在25种以上不同的恶性肿瘤中有25-100％的组成症激活，并且几乎与所有癌症的霍尔德有关。此外，STAT3有助于癌症干细胞的发展和维持，以及癌症免疫逃避和对化学治疗和放射疗法的抵抗力，使其成为癌症治疗的更具吸引力的靶标。在本章中，我们概述了针对STAT3的策略，并讨论了STAT3调节剂的开发最新进展。
Stattic：STAT3激活和二聚化的小分子抑制剂
转录的信号换能器和激活因子（STAT）是一个潜在的细胞质转换因子家族，可将信号从细胞膜传输到细胞核。一个家庭成员STAT3在广泛的癌细胞系和人类肿瘤中的异常上游酪氨酸激酶活性来组成性激活。筛选化学元素ies导致了Stattic的鉴定，Stattic是一种无肽的小分子，可有选择地抑制Stat3 Sh2结构域的功能，而不管体外的STAT3激活状态如何。stattic选择性地融合了STAT3的激活，二聚化和核易位，并增加了STAT3依赖性乳腺癌细胞系的凋亡率。我们将Stattic作为抑制STAT3在细胞系或动物肿瘤模型中抑制的工具，显示出构成性STAT3激活。