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摘要。人类巨细胞病毒（HCMV）及其病毒G蛋白偶联受体（GPCR）US28与加速的肿瘤进展有关，但是这种进行调节表型的信号传导机制知之甚少。在这项研究中，我们表明鞘氨酸-1-磷酸（S1P）信号的激活有助于U251胶质母细胞瘤细胞中US28介导的调节。US28刺激鞘氨醇激酶1（SK1）和S1P受体1（S1P 1）的表达以及SK1/S1P 1信号的同时增加增强了AKT，CMYC和STAT3的活性。US28介导的SK1和S1P 1转录的升高以及SK1蛋白水平取决于SK1和S1P 1的活性，表明前馈信号传导。SK1/S1P 1信号网络的激活还刺激了蛋白质磷酸酶2a（CIP2A）表达和蛋白质丰度的癌性抑制剂，这很可能是AKT和STAT3激活的下游。与CIP2A水平升高，Akt Ser 473，Cmyc Ser 62和STAT3 Ser 727的磷酸化以SK1依赖性方式升高。因此，观察到了增强的CMYC转录活性，已知以相互增加CIP2A转录。HCMV感染引起的信号通路类似于异位US28表达，增强了STAT3活性以及SK1和CIP2A蛋白水平的升高。最后，在抑制SK1时，消除了US28的增殖作用。这些数据说明了S1P信号传导对胶质母细胞瘤中US28-和HCMV介导的调节的重要性，以及在此恶意信号网络中CIP2A的中心作用。
IPSC衍生的视网膜色素上皮... 亚硝胺效力预测 使用生成对抗网络在药物发现中提高毒理学 - 第二部分 2024-学术学院的企业和工业 - ... 整合机器学习和定量
25个健康克隆28患病（> 30 AMD，4白白，1 Joubert，2 STAT3，2 Stargardt，2 L-ord）由> 2个实验室和½打公司复制
Madden, Stephen; Cremona, Mattia; Farrelly, Angela; Low, Weng Hei; McBryan, Jean (2023): 乳腺癌细胞的蛋白质组学时间进程突显增强
为了防止内分泌耐药性乳腺癌的发展，越来越多的人尝试将额外的靶向疗法与内分泌疗法相结合。促进癌细胞在内分泌治疗期间存活的分子机制仍然未知，但可以帮助直接选择额外的靶向疗法。我们提出了一个新的蛋白质组学时间进程数据集，分析了 1 年他莫昔芬治疗期间 MCF7 细胞群中的潜在药物靶点。反相蛋白阵列分析了 30 个时间点的 70 多种蛋白质。对他莫昔芬的双相反应很明显，这与生长率的变化相吻合。他莫昔芬在前 160 天强烈阻碍细胞生长，随后逐渐恢复生长并最终产生耐药性。生长受阻期以 Stat3 (y705) 和 Src (y527) 的磷酸化为特征。接受新辅助内分泌治疗 (<4 个月) 的患者的肿瘤组织也显示出 Stat3 和 Src 信号传导增加。 Stat3（napabucasin）和 Src（达沙替尼）抑制剂可有效杀死经他莫昔芬治疗的 MCF7 和 T47D 细胞。一旦他莫昔芬诱导生长受阻阶段，对这两种药物的敏感性就会显著增强。这种新颖的蛋白质组学资源确定了在他莫昔芬治疗期间使细胞存活的关键机制。它为可能阻止内分泌耐药性发展的潜在药物组合和时机提供了宝贵的见解。
靶向PARG通过减少卵巢癌的磷酸化STAT3诱导肿瘤细胞生长抑制和抗肿瘤免疫反应
抽象背景将免疫检查点抑制剂（ICI）与化疗相结合已成为缺乏驱动器基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗方法。可靠的生物标志物对于预测治疗结果至关重要。来自各种癌症的新兴证据表明，对血清代谢产物的早期评估可以作为预测结果的宝贵生物标志物。本研究旨在鉴定与经过一线或二线治疗患者的治疗结果相关的代谢产物，并使用程序性细胞死亡1（PD-1）抑制剂加化学疗法。方法200患者接受一线或二线PD-1抑制剂加化疗，50例接受一线化学疗法的患者参加了这项研究。将200例接受联合治疗的患者分为发现集（n = 50）和验证集（n = 150）。基于无进展的生存PFS标准（PFS≥12和PFS <12个月），将这些集合进一步分为响应和非回答组。血清样品，以进行未靶向的代谢组学分析，目的是鉴定和验证可以预测免疫疗法和化学疗法的功效的生物标志物。此外，经过验证的代谢产物根据其中位数分为高和低类别，并使用COX回归模型在接受联合治疗的患者中分析了与PFS的关系。值得注意的是，在预后较差的该组中观察到了这两种代谢产物的上调。在化学疗法影响后的结果是，在发现和验证集中都确定了两个显着的差异代谢产物：N-（3-吲哚基乙酰基）-L-丙氨酸和甲烷基（VIP> 1和P <0.05）。在对PFS的单变量分析中，较低水平的N-（3-吲哚基乙酰基）-L-丙氨酸与较长的PFS相关（HR = 0.59，95％CI，0.41至0.41至0.84，P = 0.003），延长的PF和延长的PF表示，甲基含量较低（HR = 0.96）0.96. HR = 0.67，95％，95％，95％，95％，95％，95％，95％，95％，95％，95％，95％，含量p = 0.029）。在PFS的多元分析中，较低水平的N-（3-吲哚基乙酰基）-L-丙氨酸与较长的PFS显着相关（HR = 0.60、95％CI，0.37至0.98，p = 0.041）。
重新利用 FDA 批准的化合物来靶向 JAK2 治疗结肠癌
摘要 结直肠癌是全球常见癌症之一，也是癌症相关死亡的第二大原因。目前的治疗方法存在固有的缺陷，需要开发一种新的治疗方法。白细胞介素 6 是一种多效性细胞因子，参与结直肠癌的免疫调节和 JAK2/STAT3 通路的激活。JAK2/STAT3 信号通路是细胞生长、分化和免疫表达的关键调节器。JAK2/STAT3 通路的异常与结肠癌的肿瘤发生有关，包括细胞凋亡。在本研究中，我们通过对 FDA 批准的化合物进行虚拟筛选，确定了新型 JAK2 蛋白抑制剂。为了解决选择性问题，我们实施了交叉对接方法，然后进行 DFT 计算，以了解所鉴定化合物的化学反应性。此外，对针对 JAK2 的顶级 FDA 化合物进行了分子动力学 (MD) 模拟，以了解复合物在 200 纳秒内的分子相互作用和结构稳定性。我们的结果表明，麦角胺、恩曲替尼、依沙替康、二氢麦角胺和帕利普韦可作为结肠癌的替代药物。此外，研究发现麦角胺能有效降低细胞存活率，对结肠癌细胞系的 IC 50 值为 100 µM。麦角胺的长期抑制作用导致菌落大小减小，并使用溶血试验研究了毒性特性。我们的研究显示了以 JAK2 为靶点作为结肠癌治疗新方法的潜力，并证明麦角胺是一种有希望的抗癌药物。
sancao汤剂与顺铂结合减轻乳腺癌的肺转移，可缓解前转移性壁niche
摘要背景：中医化合物Sancao汤（SCD）是调节免疫力的民间处方。它由8种中草药，例如Prunellae Spica（Xiakucao），Houttuyniae Herba（Yuxingcao），Lysimimachiae Herba（Jinqiancao）等。在癌症中，白介素-6（IL-6）/转录3（STAT3）途径的信号传感器和激活因素直接促进癌细胞的增殖，存活和血管生成，精氨酸酶-1（ARG-1）是骨髓机源性抑制细胞（MDSCS）的关键酶，以促进免疫功能。尚不清楚SCD是否通过IL-6/STAT3途径调节MDSC中ARG-1的表达。因此，我们探讨了SCD对乳腺癌肺转移的作用和机制。方法：SCD中的组件已通过HPLC-MS分析。通过将4T1细胞注入BALB/C小鼠的乳腺脂肪垫中，建立了乳腺癌的自发转移模型。通过肺转移结节，肺病理学测试和免疫荧光评估2-4周，评估了 te-div>用肺转移结节，肺病理测试和免疫荧光评估SCD对PMN的作用。 血清测试和苏木精 - 欧洲蛋白染色（H＆E）用于评估顺铂的副作用。 Western印迹和ELISA用于检测小鼠肺组织中Stat3信号通路的蛋白质和细胞因子。 结果：与仅SCD或顺铂治疗相比，SCD/顺铂（CP）协同给药不仅显着抑制了正交性乳腺肿瘤的生长，而且还减少了肺转移，并减少了CP诱导的肝毒性。te-div>用肺转移结节，肺病理测试和免疫荧光评估SCD对PMN的作用。血清测试和苏木精 - 欧洲蛋白染色（H＆E）用于评估顺铂的副作用。Western印迹和ELISA用于检测小鼠肺组织中Stat3信号通路的蛋白质和细胞因子。结果：与仅SCD或顺铂治疗相比，SCD/顺铂（CP）协同给药不仅显着抑制了正交性乳腺肿瘤的生长，而且还减少了肺转移，并减少了CP诱导的肝毒性。值得注意的是，该组合有效地抑制了PMN的形成和MDSC在肺PMN中的积累，并伴随着CD4
2025; 21（6）：2415-2429。 doi：10.7150/ijbs.105447研究论文双特异性酪氨酸调节激酶4将STAT3-FOS信号轴调节为
慢性丙型肝炎病毒（HBV）感染是肝细胞癌（HCC）的主要全球原因。尽管有可用的抗病毒策略，但受感染细胞中HBV的治疗性消除仍然具有挑战性。最近的研究强调了双特异性酪氨酸调节的激酶（Dyrks）在对病毒和HCC的先天免疫中的作用。但是，DYRK4对HBV感染的抗病毒功能仍然未知。在这里，我们报告了DYRK4在体外和体内有效抑制了HBV复制。从机械上讲，我们证明了TAB1（TGF-BETA激活的激酶1 [MAP3K7]结合蛋白1）与DYRK4的激酶结构域之间的直接相互作用，这可能会抑制HBV的复制。重要的是，我们发现DYRK4的激酶活性在通过其K133位点抑制HBV复制方面起关键作用。此外，我们揭示了DYRK4诱导的STAT3泛素化降解导致STAT3易位降低到细胞核中。随后，STAT3的这种降低下调FOS表达以降低自噬诱导因子BECN1（Beclin1）和LC3 I/II表达，从而抑制了通过自噬的HBV复制。总体而言，这些发现确定了DYRK4对HBV复制的新型抗病毒功能。DYRK4-K133激酶活性通过STAT3-FOS轴下调自噬的能力为乙型肝炎提供了潜在的治疗靶点。
