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使用临床外显子组测序
先天性免疫力（IEI）包括多种异质遗传疾病，其中免疫系统中的缺陷导致对感染和其他并发症的敏感性增加。准确，及时诊断IEI对于治疗计划和预后至关重要。在这项研究中，评估了临床外显子组测序（CE）诊断IEI的临床实用性。对于37例与IEI相关的症状，体征或实验室异常的韩国患者，CES涵盖了4,894个基因，包括与IEI相关的基因。审查了他们的临床诊断，临床特征，感染家族病史和实验室结果以及检测到的变体。使用CES，在37例患者中有15例（40.5％）对IEI进行了遗传诊断。 从IEI相关的基因，BTK，UNC13D，STAT3，IL2RG，IL2RG，IL10RA，NRAS，SH2D1A，GATA2，TET2，TET2，PRF1和UBA1中检测到了17种致病变异，其中四种变体先前是一致的。 其中，从GATA2，TET2和UBA1中鉴定出体细胞病变变体。 此外，我们通过CES偶然诊断出了两名患者，该患者是为了诊断未识别的IEI患者的其他疾病而进行的。 综上所述，这些结果证明了CES诊断为IEI的实用性，这有助于准确的诊断和适当的治疗。使用CES，在37例患者中有15例（40.5％）对IEI进行了遗传诊断。从IEI相关的基因，BTK，UNC13D，STAT3，IL2RG，IL2RG，IL10RA，NRAS，SH2D1A，GATA2，TET2，TET2，PRF1和UBA1中检测到了17种致病变异，其中四种变体先前是一致的。其中，从GATA2，TET2和UBA1中鉴定出体细胞病变变体。此外，我们通过CES偶然诊断出了两名患者，该患者是为了诊断未识别的IEI患者的其他疾病而进行的。综上所述，这些结果证明了CES诊断为IEI的实用性，这有助于准确的诊断和适当的治疗。
对“无药可用”的致病蛋白质进行药物治疗：重点...
信号转导和转录激活因子 (STAT) 3 被归类为“不可用药”的致病蛋白，尽管它含有 Src 同源性 (SH) 2 结构域，这是一个潜在的致命弱点，过去 30 年来一直未能被学术界和制药界成功针对。基于突变和建模研究，我们的小组开发了一种独特的虚拟配体筛选策略，针对 STAT3 SH2 结构域，结合强大的生化和细胞分析以及基于结构的药物化学，并鉴定出 TTI-101。TTI-101 是临床开发中最先进的直接小分子含 SH2 结构域致病蛋白抑制剂之一。TTI-101 目前正在进行 1 期研究，以确定其在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性以及药效学作用和疗效。
引用本文：Naz I、Merarchi M、Ramchandani S、Khan MR、Malik MN、Sarwar S 等。丹参酮抗癌作用概述，衍生
丹参酮是一种中药草药化合物，从丹参根中提取。该化合物家族，包括丹参酮 IIA 和丹参酮 I，已显示出作为抗癌分子的显著潜力，尤其是针对乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、胃癌、肺癌和前列腺癌细胞系，以及白血病、黑色素瘤和肝细胞癌等。最近的数据表明，丹参酮可以调节多种分子通路，如 PI3K/Akt、MAPK 和 JAK/STAT3，并发挥其对不同恶性肿瘤的药理作用。此外，临床前和临床数据，以及丹参酮的安全性，鼓励进一步将这些化合物应用于癌症治疗。在这篇评论文章中，记录了丹参酮对不同癌症的影响、其药理学开发中的挑战以及利用其临床潜力的机会。
AXL-PYK2-PKCα轴作为TNBC中的茎回路的联系
癌症干细胞（CSC）与肿瘤的启动，美味和耐药性有关，并被认为是癌症治疗的有吸引力的靶标。在这里，我们鉴定了由AXL受体，PYK2和PKCα介导的临床相关的Nexus，并显示了其对TNBC中干性的影响。AXL，PYK2和PKCα表达与基础类乳腺癌患者的干性特征相关，并且在多个间充质TNBC细胞系中它们的耗竭显着减少了乳球形成细胞的数量和具有CSCS特征性标记的细胞的数量。敲低PYK2可降低AXL，PKCα，FRA1和PYK2蛋白的水平，并在PKCα耗竭后获得了类似的趋势。 pyk2 depletion通过FRA1和TAZ介导的反馈回路降低了AXL转录，而PKCα抑制作用诱导AXL将AXL重新分布为内体/溶酶体隔室并增强其降解。 pyk2和pkcα在多个诱导型AXL水平的多个诱导途径的途径上进行合作，并同时使用STAT3，TAZ，FRA1和SMAD3的水平/激活以及多能转录因子NANOG和OCT4。 TNBC敏感性细胞对PYK2和PKCα抑制的诱导，这表明靶向AXL-PYK2-PKCα回路可能是消除TNBC中CSC的有效策略。敲低PYK2可降低AXL，PKCα，FRA1和PYK2蛋白的水平，并在PKCα耗竭后获得了类似的趋势。pyk2 depletion通过FRA1和TAZ介导的反馈回路降低了AXL转录，而PKCα抑制作用诱导AXL将AXL重新分布为内体/溶酶体隔室并增强其降解。pyk2和pkcα在多个诱导型AXL水平的多个诱导途径的途径上进行合作，并同时使用STAT3，TAZ，FRA1和SMAD3的水平/激活以及多能转录因子NANOG和OCT4。TNBC敏感性细胞对PYK2和PKCα抑制的诱导，这表明靶向AXL-PYK2-PKCα回路可能是消除TNBC中CSC的有效策略。
评论文章理解白介素11作为疾病基因和治疗靶标的
白介素11（IL11）是IL6细胞因子家族的难以捉摸的成员。最初被认为是造血和细胞保护因素，但最新的数据表明，IL11对于造血和有毒而言是多余的。在这篇综述中，导致IL11生物学的原始误解的原因（现在是可以理解的），特别关注了在小鼠和人类中使用重组人IL11的使用。在组织损伤之后，作为进化古代稳态反应的一部分，IL11从受损的哺乳动物细胞中通过JAK/STAT3，ERK/P90RSK，LKB1/MTOR和GSK3β/SNAI1在自分泌和旁分泌中分泌。这激活了上皮，基质和内皮细胞的间充质转变程序，以引起炎症，纤维化和停滞的内源性组织修复，从而导致器官衰竭。描述了IL11信号传导在细胞和器官特异性病理学中的作用，讨论了有关IL11生物学的大型未知数，并审查了将IL11信号作为一种方法的靶向靶向。
将O2介绍为Cocontami -RSC Publishing研究文章-RSC药物化学
因此，TAK1已成为对这些疾病进行治疗干预的潜在靶标。在许多多发性骨髓瘤细胞系以及患者样品中发现了TAK1的过表达，这表明它可能在该疾病的发育和发展中起作用。16 - 19几项研究调查了TAK1在多发性骨髓瘤中的作用。例如，Teramachi等人的研究。表明，TAK1在MM细胞中始终上调和磷酸化。他们发现TAK1的抑制会导致NF-κB，P38MAPK，ERK和STAT3信号传导途径的抑制，从而抑制了参与MM生长和存活的关键调节剂的表达，例如PIM2，MYC，MYC，MYC，MCL1，IRF4和SP1。他们还发现，TAK1抑制作用显着降低了MM细胞中血管生成因子VEGF的水平。20 Harada等人的另一项研究。2021年强调，tak1-pim2途径的失调是促进肿瘤生长和骨骼
基于GWAS和转录组数据的生物信息学分析多发性硬化症和干燥综合征的共同机制及候选药物
结果：基于GWAS数据，发现14个枢纽共同易感基因（HLA-DRB1、HLA-DRA、STAT3、JAK1、HLA-B、HLA-DQA1、HLA-DQA2、HLA-DQB1、HLA-DRB5、HLA-DPA1、HLA-DPB1、TYK2、IL2RA、MAPK1），8种药物靶向2个或2个以上的基因，28条共同易感通路，15种药物靶向3个或3个以上的通路。基于转录组数据，发现3个枢纽共同DEG（STAT1、GATA3、PIK3CA）与3种药物，10条共同风险通路与435种药物。“JAK-STAT信号通路”同时被纳入共同易感通路和共同风险通路。 GWAS 数据和转录组数据中的药物有 133 个重叠，包括 JAK-STAT 抑制剂。此外，我们发现 IL2RA 和 HLA-DRB1 被确定为中心常见易感基因，是用于治疗 MS 的达克珠单抗和格拉替雷的靶点，这表明达克珠单抗和格拉替雷可能对 SS 有治疗作用。
KRAS 突变型肺癌：靶向分子和免疫途径、治疗优势和限制
摘要：RAS 突变是人类癌症中最常见的致癌突变之一。在 RAS 突变中，KRAS 的频率最高，几乎 30% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者都存在该突变。肺癌是癌症中死亡的首要原因，因为它极具侵袭性且诊断较晚。高死亡率是人们进行大量研究和临床试验以发现针对 KRAS 的适当治疗药物的原因。这些方法包括：直接针对 KRAS；合成致死伴侣抑制剂；针对 KRAS 膜关联和相关代谢重组；自噬抑制剂；下游抑制剂；以及免疫疗法和其他免疫方式，如调节炎症信号转录因子（例如 STAT3）。不幸的是，由于包括共突变在内的多种限制机制，其中大多数的治疗效果有限。在这篇综述中，我们计划总结正在研究的过去和最近的疗法，以及它们的治疗成功率和潜在限制。这将为改进治疗这种致命疾病的新药物的设计提供有用的信息。
药物再利用可增强对 PD 的抗肿瘤反应 - ...
摘要：针对 PD-1/PD-L1 免疫检查点的单克隆抗体已显著改善某些癌症的治疗，但需要新药物、新组合和新治疗方式来重振免疫抵抗性肿瘤的免疫监视。引发抗肿瘤免疫的一种选择是使用已获批和上市的药物，这些药物以调节 PD-1/PD-L1 检查点的表达和功能而闻名。在这里，我们回顾了几种已知可以改变检查点的药物，它们要么直接通过阻断 PD-L1，要么间接通过作用于上游效应物（如 STAT3）来抑制 PD-L1 转录或诱导其蛋白酶体降解。具体来说，本文介绍了已获批准的药物三碘甲状腺原氨酸、阿折地平（及相关的二氢吡啶类钙通道阻滞剂）、氯硝柳胺、阿苯达唑/氟苯达唑和一些其他 PD-1/PD-L1 检查点调节剂（瑞格列奈、匹莫齐特、非诺贝特、氯那唑酸、普萘洛尔）的重新定位。它们与 PD-L1 结合或抑制其表达和功能的能力为与 PD-1 靶向生物治疗药物的结合提供了新的前景。这些已知且价格合理的药物可能有助于改善癌症的治疗。
胶质瘤干细胞作为胶质瘤进展的促进剂 - IRIS
摘要：神经胶质瘤的侵袭性和对治疗的抵抗性使其成为肿瘤学的一个主要问题。尽管医学科学取得了重大进步，但神经胶质瘤的预后仍然不容乐观，手术、放疗 (RT) 和化疗 (CT) 等传统治疗方法经常被证明无效。在发现神经胶质瘤干细胞 (GSC) 后，将神经胶质瘤视为均质肿块的传统观点发生了变化。GSC 对肿瘤生长、治疗抵抗和复发至关重要。这些细胞独特的分化和自我更新能力正在改变我们对神经胶质瘤生物学的认识。本系统文献综述旨在揭示与 GSC 相关的神经胶质瘤进展的分子驱动机制。系统综述遵循 PRISMA 指南，在 PubMed、Ovid MED-LINE 和 Ovid EMBASE 上进行了彻底的文献检索。第一次文献检索于 2024 年 3 月 1 日进行，搜索更新于 2024 年 5 月 15 日。搜索使用 MeSH 术语和布尔运算符，重点关注与 GCS 介导的胶质瘤进展相关的分子机制。纳入标准包括英文研究、临床前研究和临床试验。最初确定了 957 篇论文，其中 65 篇从 2005 年到 2024 年的研究最终被纳入审查。主要 GSC 模型分布按频率降序排列：U87：20 项研究（32.0%）；U251：13 项研究（20.0%）；A172：4 项研究（6.2%）；和 T98G：2 项研究（3.17%）。从最频繁到最不频繁，主要 GSC 通路的分布如下：Notch：8 项研究（12.3%）；STAT3：6 项研究（9.2%）； Wnt/β-catenin：6 项研究（9.2%）；HIF：5 项研究（7.7%）；PI3K/AKT：4 项研究（6.2%）。分子效应的分布（从最常见到最不常见）如下：抑制分化：22 项研究（33.8%）；增加增殖：18 项研究（27.7%）；增强侵袭能力：15 项研究（23.1%）；增加自我更新：5 项研究（7.7%）；抑制细胞凋亡：3 项研究（4.6%）。这项研究突出了 GSC 异质性和胶质母细胞瘤微环境中的动态相互作用，强调需要采取量身定制的方法。影响 GSC 行为的一些关键通路是 JAK/STAT3、PI3K/AKT、Wnt/β-catenin 和 Notch。治疗可以针对这些通路。这项研究敦促进行更多研究以填补 GSC 生物学方面的知识空白，并将研究结果转化为有用的治疗方法，以改善 GBM 患者的治疗结果。