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功能细胞因子主要由活化的T淋巴细胞以及肥大细胞和成骨细胞分泌，这些细胞和成骨细胞控制造血祖细胞的产生和分化为谱系受限细胞。还刺激成熟的嗜碱性粒细胞，嗜酸性粒细胞和单核细胞在功能上激活。此外，在神经细胞增殖和存活中起着重要作用。也参与了骨稳态，并通过防止NF-kappa-b核易位和激活抑制破骨细胞的分化（PubMed： 341841841834475从机械上讲，通过由IL3RA亚基和转导亚基IL3RB的信号（通过相似性）组成的受体发挥其生物学作用。受体刺激导致JAK2激酶活性的快速激活导致STAT5介导的转录程序。另外，通过激活由PI3K/AKT和ERK介导的途径（通过相似性）介导的途径，从而有助于细胞存活。
轮状病毒下调酪氨酸羟化酶
摘要 虽然人们一直认为轮状病毒腹泻只是由于肠神经系统内的内在肠道效应所致，但我们提供了临床症状背后中枢神经系统控制的证据。我们的数据通过小鼠模型的大规模三维 (3D) 体积组织成像可视化感染，并证明轮状病毒感染通过下调回肠去甲肾上腺素能交感神经系统中的酪氨酸羟化酶破坏自主系统的稳态，同时增加肠道运输。有趣的是，发现神经反应发生在临床症状出现之前。在成年感染动物中，我们发现脑干后区 pS6 免疫反应性增加，终纹床核中磷酸化的 STAT5 免疫反应神经元减少，这与自主神经控制（包括应激反应）有关。我们的观察有助于了解轮状病毒感染如何在疾病早期诱导肠神经脑相互作用。
引用Dammeijer，F.，Gulijk，M。Van，Klaase，L.，Nimwegen，M。Van，M。Van，Bouzid，R.，Hoogenboom，R.，…Aerts，J。G.（2022）。低剂量JAK3抑制作用Imp
癌症免疫疗法会诱导持久的抗肿瘤免疫和临床反应，但仅出于少数患者和肿瘤类型而出于尚不完全了解的原因（1-3）。T细胞耗尽是缺乏预防或逆转精疲力尽的癌症免疫疗法抗药性的主要机制（4）。T细胞耗尽是通过抑制性肿瘤微环境（TME）中T细胞受体（TCR）的慢性抗原刺激而产生的，从而降低了T细胞功能和持久性（5，6）。通过抑制钥匙下游TCR信号途径（例如MAPK/ERK，MTOR），已尝试防止T细胞发出的尝试，从而产生不同的临床和旋风效果（7-11）。不同的信号通路方式与慢性TCR激活以外的精疲力尽机制之间的可能冗余可能涉及T细胞耗尽和免疫治疗耐药性。除了过度的TCR刺激外，连续IL2受体（IL2R） - T细胞中诱导的STAT5磷酸化最近与慢性病毒感染和癌症的疲惫有关，IL2 HI
急性髓样白血病细胞中耐药性FLT3-ITD的双重机制抑制剂控制和药理效用
e661残基。通过细胞热移分析，我们进一步证实了FLT3和KX2-391之间的相互作用。与DMSO相比，熔融曲线有明显的热移。KX2-391治疗导致检测到蛋白质。 KX2-391以剂量依赖性的方式提高了FLT3蛋白的热稳定性。 KX2-391对BA/F3细胞中FLT3具有有效的抑制作用。 它还抑制了表达FLT3ITD的BA/F3的生长以及所有表达FLT3ITD-TKD突变的细胞。 这些细胞以前被称为对AC220等FLT3抑制剂的抗药性。 BA/F3ITD-F691L细胞对KX2- 391（0.032mm vs. 0.372mm）的敏感性提高了十倍。 KX2-391对含有FLT3-ITD（MV4-11，MOLM13）的人类白血病细胞具有更高的抑制作用，比在FLT3-突变的白血病细胞上具有更高的抑制作用。 我们观察到表达FLT3 – ITD，FLT3 – ITD-D835Y和FLT3 – ITD-F691L的BA/F3细胞的剂量依赖性诱导凋亡。 另外，我们在两个FLT3 – ITD阳性AML细胞系中观察到了它（图 1E，F KX2-391显着抑制了FLT3-ITD中的FLT3和下游靶标STAT5，ERK和AKT的磷酸化，FLT3-ITD-F691L-表达BA/F3细胞以及我们的测定面板的其他细胞。 KX2-391是微管蛋白/SRC抑制剂。 我们监测了SRC磷酸化，以评估KX2-391对微管结构的影响。KX2-391治疗导致检测到蛋白质。KX2-391以剂量依赖性的方式提高了FLT3蛋白的热稳定性。KX2-391对BA/F3细胞中FLT3具有有效的抑制作用。 它还抑制了表达FLT3ITD的BA/F3的生长以及所有表达FLT3ITD-TKD突变的细胞。 这些细胞以前被称为对AC220等FLT3抑制剂的抗药性。 BA/F3ITD-F691L细胞对KX2- 391（0.032mm vs. 0.372mm）的敏感性提高了十倍。 KX2-391对含有FLT3-ITD（MV4-11，MOLM13）的人类白血病细胞具有更高的抑制作用，比在FLT3-突变的白血病细胞上具有更高的抑制作用。 我们观察到表达FLT3 – ITD，FLT3 – ITD-D835Y和FLT3 – ITD-F691L的BA/F3细胞的剂量依赖性诱导凋亡。 另外，我们在两个FLT3 – ITD阳性AML细胞系中观察到了它（图 1E，F KX2-391显着抑制了FLT3-ITD中的FLT3和下游靶标STAT5，ERK和AKT的磷酸化，FLT3-ITD-F691L-表达BA/F3细胞以及我们的测定面板的其他细胞。 KX2-391是微管蛋白/SRC抑制剂。 我们监测了SRC磷酸化，以评估KX2-391对微管结构的影响。KX2-391对BA/F3细胞中FLT3具有有效的抑制作用。它还抑制了表达FLT3ITD的BA/F3的生长以及所有表达FLT3ITD-TKD突变的细胞。这些细胞以前被称为对AC220等FLT3抑制剂的抗药性。BA/F3ITD-F691L细胞对KX2- 391（0.032mm vs. 0.372mm）的敏感性提高了十倍。KX2-391对含有FLT3-ITD（MV4-11，MOLM13）的人类白血病细胞具有更高的抑制作用，比在FLT3-突变的白血病细胞上具有更高的抑制作用。我们观察到表达FLT3 – ITD，FLT3 – ITD-D835Y和FLT3 – ITD-F691L的BA/F3细胞的剂量依赖性诱导凋亡。另外，我们在两个FLT3 – ITD阳性AML细胞系中观察到了它（图1E，F KX2-391显着抑制了FLT3-ITD中的FLT3和下游靶标STAT5，ERK和AKT的磷酸化，FLT3-ITD-F691L-表达BA/F3细胞以及我们的测定面板的其他细胞。KX2-391是微管蛋白/SRC抑制剂。 我们监测了SRC磷酸化，以评估KX2-391对微管结构的影响。KX2-391是微管蛋白/SRC抑制剂。我们监测了SRC磷酸化，以评估KX2-391对微管结构的影响。
抗氧化剂
摘要：急性髓系白血病 (AML) 细胞中活性氧 (ROS) 水平升高，这会促进细胞增殖并引起氧化应激。因此，抑制 ROS 形成或使其升高至毒性水平以上已被视为治疗策略。最近有研究表明，ROS 升高与 NADPH 氧化酶 4 (NOX4) 活性增强有关。因此，对化合物 Setanaxib (GKT137831) 进行了对 AML 细胞的抑制活性测试，Setanaxib 是一种临床上先进的 ROS 调节物质，最初被确定为 NOX1/4 抑制剂。Setanaxib 作为单一化合物表现出抗增殖活性，并在体外强烈增强蒽环类药物如柔红霉素的细胞毒作用。Setanaxib 减轻了 FLT3-ITD 驱动的骨髓增殖小鼠模型中的疾病。 Setanaxib 并未显著抑制 FLT3-ITD 信号传导，包括 FLT3 自身磷酸化、STAT5 激活、AKT 或细胞外信号调节激酶 1 和 2 (ERK1/2)。令人惊讶的是，Setanaxib 对细胞增殖的影响似乎与 NOX4 的存在无关，并且与 ROS 猝灭无关。相反，Setanaxib 导致 AML 细胞中的 ROS 水平升高，更重要的是，增强了蒽环类诱导的 ROS 形成，这可能有助于综合作用。有必要进一步评估 Setanaxib 作为细胞毒性 AML 治疗的潜在增强剂的作用。
αvβ3 整合素检查点对于有效的 TH2 细胞因子极化和增强抗原特异性免疫至关重要
幼稚 CD4 + T 淋巴细胞最初经历抗原特异性激活以促进广谱反应，然后采用由细胞间微环境线索形成的定制细胞因子表达谱，从而导致以病原体为中心的模块化细胞因子反应。白细胞介素 (IL)-4 诱导的 Gata3 上调对于与抗蠕虫免疫和错误引导的过敏性炎症相关的 T 辅助细胞 2 (TH 2) 极化很重要。其他微环境因素是否参与其中尚不清楚。使用全小鼠基因组 CRISPR-Cas9 筛选，我们发现了 α v β 3 整合素在 TH 2 细胞分化中以前未被重视的作用。幼稚 CD4 + T 细胞的低水平 α v β 3 表达通过促进 TT 细胞聚集和 IL-2/CD25/STAT5 信号传导促进了泛 T 细胞活化。随后，IL-4/Gata3 诱导的 α v β 3 选择性上调允许 TH 2 细胞间 α v β 3-Thy1 相互作用，增强 mTOR 信号传导，支持分化并促进 IL-5/IL-13 产生。在小鼠中，α v β 3 是有效的过敏原驱动的抗原特异性肺 TH 2 细胞反应所必需的。因此，表达 α v β 3 的 TH 2 细胞形成多细胞工厂来传播和扩增 TH 2 反应。
JAK/STAT 信号传导：实体恶性肿瘤中的分子靶点、治疗机会和靶向抑制剂的局限性
JAK/STAT 信号通路是多种细胞过程的重要调节信号级联之一，这些过程由各种类型的配体（例如生长因子、激素和细胞因子）启动。JAK/STAT 信号调节的生理过程包括免疫调节、细胞增殖、细胞存活、凋亡以及髓系和非髓系细胞的造血。据报道，JAK/STAT 信号失调在各种免疫疾病、血液系统和其他实体恶性肿瘤中都存在，这是通过受体、下游介质和相关转录因子（例如 STAT）中的各种致癌激活突变引起的。在癌症背景下探索时，STAT 通常具有双重作用。虽然 STAT 家族的几个成员与恶性肿瘤有关，但包括 STAT3 和 STAT5 在内的一些成员与肿瘤的发生和发展有关。其他 STAT 成员（如 STAT1 和 STAT2）通过进化保守的程序对抗肿瘤防御和维持有效和长期的免疫反应至关重要。JAK/STAT 信号传导的影响以及 STAT 在肿瘤细胞存活、增殖和侵袭中的持续激活使 JAK/STAT 通路成为药物开发和癌症治疗的理想靶点。因此，了解实体恶性肿瘤发病机制中复杂的 JAK/STAT 信号传导需要进行广泛的研究。更好地了解 JAK 和 STAT 的功能冗余作用可能为改进对正常细胞有害的现有癌症疗法和确定实体恶性肿瘤治疗干预的新靶点提供理论依据。
在...
背景：对不同情况下的药物组合进行研究可以提供有关抗癌机制的有用见解，并最终可以导致新的治疗方法。但是，常规药物组合筛查方法受吞吐量的限制。在高吞吐量筛选（HTS）格式中系统地确定最有效的活性组合和最佳分子环境的努力可以极大地加速组合处理的发展。脾酪氨酸激酶Syk是一种非受体酪氨酸激酶，已知通过基于免疫感受器酪氨酸酪氨酸酪氨酸的激活基序（ITAM）来调节细胞内信号传导，包括FLT3，AKT/MTOR和STAT5途径。放松管制的SYK信号传导在过敏和自身免疫性疾病的发病机理以及血液恶性肿瘤中起着核心作用。lanraplenib（lanra）是当前与吉尔特替尼（Gilteritib）（一种FLT3抑制剂）相结合评估的下一代SYK抑制剂，在复发或难治性（R/R）FLT3-Muthated-Muthated急性肌Myeloid骨髓性白血病（AML）（NCT0502877551）中。鉴于其在细胞内信号传导和与受体酪氨酸激酶（RTKS）相互作用中的关键作用，我们假设Lanraplenib可以与JAK抑制剂Ruxolitinib协同作用。为了解决这一假设，我们在混合物（Prism）平台中同时使用了广泛的研究所的分析相对抑制进行了高吞吐药物组合筛选，该平台可以在45个不同的谱系中快速筛选930细胞管线面板中的数千种化合物。
使用Markovian Morestoning用Voronoi Tessellations
摘要：Janus激酶（JAK）是非受体酪氨酸激酶（NRTKS）家族中的一组蛋白质，在生长，生存和血管生成中起着至关重要的作用。它们通过janus激酶 - 信号传感器和转录（JAK-STAT）信号途径的激活因子激活它们。JAK-STAT信号通路在细胞分裂，凋亡和免疫力的调节中具有重要作用。在JAK2的JANUS同源性2（JH2）域中对V617F突变的鉴定导致骨髓增生性疾病已激发了对药物发现群落的极大兴趣，以开发JAK2特异性抑制剂。但是，这种抑制剂应在其他JAKS上选择JAK2并显示长时间的停留时间。最近，新型的JAK2/STAT5轴抑制剂（N-（1H-吡唑-3-基）吡啶蛋白-2-氨基衍生物）在目标和适当的选择性上显示了延长的停留时间（小时或更长时间），不包括JAK3。为了促进对激酶 - 抑制剂相互作用并推动这种抑制剂的发展，我们在启用模拟的启用模拟率估算的基于这些KIN属性的属性的多尺度的Markovian Morestonting使用Voronoi Tessellations（MMVT）方法中，并将其排名为KIN的属性，并将JAK3的抑制剂。我们的方法研究了与其他蛮力和杂交增强的采样方法相比，用户友好，快速，高效和准确的JAK-抑制剂复合物的动力学和热力学特性。
hodhbt手稿最终repubmission_2
引入了抗逆转录病毒疗法（ART）针对HIV的发展和快速发展，但在过去的3年中，尚无功能治愈方法。这是由于存在完整且可诱导的病毒，该病毒被整合在感染细胞中，并且没有免疫系统看到，因此尽管有ART（1-3），因此允许病毒持久性（1-3）。识别可以将潜在病毒重新激活（或冲击）潜在病毒重复复制的小分子的努力，从而使细胞可以被免疫效应细胞看到和消除，这仍然是当今研究的前端。我们先前已经描述了小分子3-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4（3H）-ONE（HODHBT）能够增强细胞因子介导的STAT信号传导（4）。我们最初通过筛选可以在潜伏期的主要细胞模型中重新激活潜在HIV的化合物（5）。我们先前的研究表明，HODHBT能够增加细胞因子诱导的磷酸化STAT5（PSTAT5），从而导致PSTAT5与HIV长期重复（LTR）的结合增强。这导致了原发性CD4 T细胞的病毒式术语激活和潜伏期逆转（4）。然后，我们描述了结构类似物1,2,3-苯并三嗪-4（3H）-One（HBT）缺乏生物学活性，表明3-羟基在这些化合物的生物学活性中的重要性。此外，我们证明了Hodhbt缺乏小鼠的急性毒性，并且不会促进全球免疫激活（6）。但是，HODHBT的直接靶标仍然未知。在这里，为了识别HODHBT目标候选者，我们使用了热蛋白质组学分析（TPP）（9-11）。在后续研究中，我们表明HODHBT增强了IL-15对（a）在NK细胞中促进IFN-γ和颗粒酶B产生的能力，导致对HIV感染的细胞和癌细胞系的细胞毒性活性增加，并增强（b）通过增强HIV的CD8 TERMIN CD8 TERNIM的CD8 TERMIN TERMI的CD8 TERME-CD8 TERME-CD8 TERME，并增强CD8的表达。靶细胞（8）。2个最高命中是非受体酪氨酸磷酸酶（NTPS）蛋白酪氨酸磷酸酶非受体1型（PTPN1）和2型（PTPN2），以其在STAT信号