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肿瘤坏死因子受体相关蛋白 1 (TRAP1) 是 HSP90 分子伴侣的线粒体同源物。它通过调节活性氧化物质 (ROS) 在防止氧化应激和细胞凋亡方面发挥重要作用。为了进一步阐明 TRAP1 在调节肿瘤细胞存活中的机制作用，我们使用了加米替尼-三苯基膦 (G-TPP) 来抑制结肠癌中的 TRAP1 信号通路。G-TPP 抑制 TRAP1 会破坏氧化还原稳态并诱导细胞死亡。然而，结肠癌通过诱导不同的 ER 应激反应和 ROS 积累，对 G-TPP 治疗表现出广泛的反应。有趣的是，使用 GSE106582 数据库观察到结肠肿瘤组织中 TRAP1 和抗氧化剂基因表达之间存在强烈的负相关性。使用荧光素酶报告基因检测，我们检测到 G-TPP 处理的 DLD1 和 RKO 细胞中抗氧化反应元件 (ARE) 的转录激活增加，但在 SW48 细胞中没有。我们发现 G-TPP 诱导 G-TPP 敏感细胞 (SW48) 中 GRP78、CHOP 和 PARP 裂解上调。相反，G-TPP 处理 G-TPP 抗性细胞 (DLD1 和 RKO) 导致过度
抑制 CDK8/19 介导激酶可防止对 EGFR 靶向药物产生耐药性
摘要：耐药性是实现常规和靶向抗癌药物治愈的主要障碍。获得性耐药性的出现最初是由非遗传转录变化介导的，这种变化发生的频率比突变高得多，可能涉及群体规模的转录组适应。CDK8/19 激酶通过与转录介导复合物结合，与不同的信号响应转录因子协同调节转录重编程。在这里，我们测试了 CDK8/19 抑制是否可以阻止对作用于表皮生长因子受体 (EGFR/ERBB1/HER1) 的药物的适应。在 BT474 和 SKBR3 乳腺癌细胞长期暴露于 EGFR 靶向小分子 (吉菲替尼、厄洛替尼) 以及 SW48 结肠癌细胞长期暴露于抗 EGFR 单克隆抗体西妥昔单抗后，分析了耐药性的发展。在所有情况下，用单剂量药物治疗小细胞群（~10 5 个细胞）最初会导致生长抑制，随后适应群体中增殖恢复并产生耐药性。然而，这种适应总是通过添加选择性 CDK8/19 抑制剂来阻止，即使此类抑制剂单独对细胞生长只有中等或没有影响。这些结果表明，将 EGFR 靶向药物与 CDK8/19 抑制剂相结合可能会延迟或阻止肿瘤对治疗产生耐药性。