在儿童和青少年中(1, 2)。据估计,tRCC 约占所有 RCC 的 5%,但由于组织学特征重叠以及需要分子检测来确认诊断,其患病率可能被低估(2, 3)。tRCC 预后不良,没有特定的治疗方法,在转移性环境中无法治愈。tRCC 的特征是涉及 MiT 转录因子家族的 3 个基因的染色体易位:TFE3(Xp11.23)、TFEB(6p21.1)和 MITF(3p13)(4-7)。最常见的易位基因是 TFE3 ,已鉴定出十几个伴侣基因(8),包括 ASPSCR1 t(X;17) (p11.23; q25.3) (9)、SFPQ t(X;1) (p11.23; p34.3) (10) 和 PRCC t(X;1) (p11.23; q23.1) (5)。最常见的基因融合是 ASPSCR1-TFE3 。值得注意的是,ASPSCR1-TFE3 还与肺泡软组织肉瘤 (ASPS) 的发病机制有关,肺泡软组织肉瘤是一种罕见的软组织肉瘤(11, 12),与 tRCC 一样,可能出现在儿童和年轻人中(13)。 ASPSCR1-TFE3 与其他 TFE3 融合蛋白一起,也促进了血管周围上皮样细胞亚群的发育
任何参与癌症治疗或研究的人,无疑都曾读过 Hanahan 和 Weinberg 在 2001 年和 2011 年发表的《癌症特征》论文。2001 年,他们最初将癌细胞的六种特性定义为癌症特征,但在 2011 年将其扩展为 11 种。他们在论文中讨论了与 11 种特征相对应的癌症潜在治疗策略,迄今为止,针对与这些特征相关的基因和信号通路提出的治疗方法已经为癌症治疗指明了方向,其中一些已成为临床实践的标准,而另一些则尚未取得那么大的进展。随着新一代测序基因组分析等癌症研究的最新进展,它们可以重新归纳为六个类别,即选择性增殖优势、改变的应激反应、失调的细胞代谢、免疫调节和炎症、肿瘤微环境、组织侵袭和转移。在本文中,我们将概述这些替代标志及其在当前肉瘤实践中的现状及其相应的治疗,然后讨论肉瘤治疗的未来方向。
背景:肉瘤约占所有人类恶性肿瘤的1%;治疗耐药性是肉瘤预后不良的主要原因之一。积累的证据表明,包括miRNA,长NCRNA和圆形RNA在内的非编码RNA(NCRNA)是与化学疗法,靶向治疗和放射疗法之间通过各种途径在串扰之间涉及的重要分子。方法:我们搜索了PubMed(Medline)数据库,以了解有关肉瘤相关的NCRNA的文章,从成立到2022年8月17日。包括研究肉瘤中宿主衍生的miRNA,长NCRNA和圆形RNA的作用的研究。与NCRNA在治疗调控中的作用有关的数据及其作为预测肉瘤治疗反应的生物标志物的适用性。两名独立研究人员使用Würzburg方法论质量评分(W-MEQS)评估了研究的质量。结果:观察性研究揭示了对抗肿瘤治疗反应不同的肉瘤患者NCRNA的异位表达。实验研究已经证实了与化学疗法,靶向治疗和放射疗法的细胞途径之间的串扰。在纳入的研究中,W-MEQS得分范围为3至10(平均得分= 5.42)。 在研究NCRNA作为生物标志物的12篇文章中,没有一个包括验证队列。 选择性报告灵敏度,特异性和接收器工作曲线是常见的。在纳入的研究中,W-MEQS得分范围为3至10(平均得分= 5.42)。在研究NCRNA作为生物标志物的12篇文章中,没有一个包括验证队列。选择性报告灵敏度,特异性和接收器工作曲线是常见的。结论:尽管NCRNA似乎是良好的候选者,作为预测肉瘤的治疗反应和治疗疗法的生物标志物,但它们在组织中的差异表达使它们的应用变得复杂。进一步研究了它们抑制或激活这些调节分子以逆转治疗耐药性的潜力可能是有用的。资金:这项研究的文献检索得到了中国医科大学(M0949 to Tao Zhang)的345人才项目的经济支持。
随着免疫系统和死亡的进行性失效,可能是由于机会性感染或恶性肿瘤发生的。受损的免疫系统为病原体提供了感染宿主的机会。这些感染是由病原体引起的,这些病原体通常不会引起健康免疫系统患者的疾病。最常见的感染是:肺炎(肺炎)分枝杆菌感染卡波西肉瘤 - 艾滋病与艾滋病相关的复合物在许多
对NSCLC的肿瘤发生和进展的深入研究表明,大多数NSCLC患者的表皮生长因子受体(EGFR)的突变(5)。 egfr是一种跨膜酪氨酸激酶蛋白,正在成为NSCLC治疗的具有里程碑意义的靶标。 eGFR被受体过表达激活,这是各种癌症组织中的常见现象。 egfr的过表达,据报道它与乳房,肺,卵巢,宫颈,膀胱,食管,脑,头部和颈部癌症的侵略性和较差的临床结局有关(6-10)。 Additionally, EGFR activation and phosphorylation by the binding of the ligands, such as epidermal growth factor (EGF) (11), further activate several downstream signaling pathways, such as the rat sarcoma protein (Ras)/rapidly accelerated fibrosarcoma protein (Raf)/mitogen-activated protein kinases (MAPK), phosphatidylinositol-3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/哺乳动物雷帕霉素(MTOR),Janus激酶(JAK)/信号传感器和转录(STAT)途径激活剂(12)的靶标,在调节多个蜂窝过程中起着重要作用,在调节多个蜂窝过程中起着重要作用,包括繁殖,生存,生存,和apoptosis。对NSCLC的肿瘤发生和进展的深入研究表明,大多数NSCLC患者的表皮生长因子受体(EGFR)的突变(5)。egfr是一种跨膜酪氨酸激酶蛋白,正在成为NSCLC治疗的具有里程碑意义的靶标。eGFR被受体过表达激活,这是各种癌症组织中的常见现象。egfr的过表达,据报道它与乳房,肺,卵巢,宫颈,膀胱,食管,脑,头部和颈部癌症的侵略性和较差的临床结局有关(6-10)。Additionally, EGFR activation and phosphorylation by the binding of the ligands, such as epidermal growth factor (EGF) (11), further activate several downstream signaling pathways, such as the rat sarcoma protein (Ras)/rapidly accelerated fibrosarcoma protein (Raf)/mitogen-activated protein kinases (MAPK), phosphatidylinositol-3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/哺乳动物雷帕霉素(MTOR),Janus激酶(JAK)/信号传感器和转录(STAT)途径激活剂(12)的靶标,在调节多个蜂窝过程中起着重要作用,在调节多个蜂窝过程中起着重要作用,包括繁殖,生存,生存,和apoptosis。
缩写:AE,不利事件; AST,天冬氨酸转移酶; AUC,曲线下方的区域;出价,每天两次; C,循环; CDX,细胞系衍生的异种移植物; CR,完全响应; CRC,结直肠癌; ctDNA,循环肿瘤DNA; CYPA,环磷脂A; D,白天; DCR,疾病控制率; DLT,剂量限制毒性;心电图,心电图; ECOG-PS,东部合作肿瘤学组绩效状况; G12CI,G12C抑制剂; GDP,鸟苷二磷酸盐; GTP,三磷酸鸟嘌呤; Kras,Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物; NSCLC,非小细胞肺癌; ORR,客观响应率; PD,进行性疾病; PDAC,胰腺导管腺癌; PDX,患者衍生的异种移植物; PK,药代动力学; PO,口头; PR,部分反应; PRU,未经证实的部分反应; QD,每天一次; RAF,快速加速的纤维肉瘤;拉斯,老鼠肉瘤; RBD,RAS结合域;恢复,实体瘤的反应评估标准; RTK,受体酪氨酸激酶; SAE,严重的不利事件; SD,稳定疾病;草皮;直径的总和; TRAE,与治疗相关的不良事件; VAF,变体等位基因频率; wt,野生型。
a 发现指在任何肿瘤类型中首次发现。b 可操作性基于对该生物标志物定义的疗法的首次肿瘤不可知论批准。BRAF,v-raf 鼠肉瘤病毒致癌基因同源物 B1;CCA,胆管癌;CRC,结直肠癌;dMMR,缺陷错配修复;FDA,美国食品药品监督管理局;MSI,微卫星不稳定性;NTRK,神经营养酪氨酸受体激酶;RET,ret 原癌基因;TMB,肿瘤突变负担。
ARAF,丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 A–快速加速纤维肉瘤;ATP,三磷酸腺苷;AUC,浓度时间曲线下面积;AUC 0–last,从时间 0 到最后测量浓度的 AUC;BCRP,乳腺癌耐药蛋白转运蛋白;BID,每日两次;BRAF,v-Raf 鼠肉瘤病毒致癌基因同源物 B1;CNS,中枢神经系统;CRAF,丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 C-Raf;CSF,脑脊液;DFG,天冬氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸;DMSO,二甲基亚砜;ELISA,酶联免疫吸附试验;ERK,细胞外信号调节激酶;GTP,三磷酸鸟苷;hrs,小时;IC 50,半数最大抑制浓度; Kp uu,非结合分配系数(游离脑浓度/游离血浆浓度);KRAS,Kirsten RAS;M,摩尔;MDR1,多药耐药突变转运体;MEK,丝裂原活化蛋白激酶激酶;NRAS,神经母细胞瘤 RAS;PERK,蛋白激酶 R 样内质网激酶;PK,药代动力学;po,口服;pRSK,磷酸化 RSK;QD,每日一次;RAF,快速加速性纤维肉瘤;RAS,大鼠肉瘤小 GTPase 蛋白;RSK,核糖体 s6 激酶;SEM,均值标准误差;t 1/2,半衰期;TGI,肿瘤生长抑制;T. sol,热力学溶解度;WT,野生型。
•组织形成性肿瘤:NCCN指南(版本1.2023 - 2023年8月11日)建议Turalio作为CSF1R突变靶标的第一线或随后的治疗范围“在某些情况下有用”,对Langerhans细胞病细胞增多症,Erdheim-Cheim-Chester病,以及各种情况下的langerhans cell Histiocopiytisosis,Erdheim-Chemim-Chester病和Rosai-Dorfman病。2-3•软组织肉瘤:NCCN指南(版本2.2023 - 2023年4月25日),表明Turalio是用于治疗色素色素的胸膜炎/斜齿状型巨型细胞肿瘤(类别1)的“首选”单药治疗(类别1)。3-4 P Olicy S Tatement
肉瘤是一类异质性罕见癌症,具有共同的间叶来源。然而,特定亚型的肉瘤具有不同的临床、病理和分子特征,导致对目前批准的标准治疗方法的反应不同,总体预后也各异 ( 1 )。尽管肉瘤种类繁多(目前世界卫生组织 (WHO) 的分类将肉瘤分为约 100 种组织学亚型),但在过去 40 年中,一刀切的治疗方法一直主导着晚期软组织肉瘤 (STS) 的治疗。骨肉瘤的治疗方法类似。尽管化疗最初在总体生存率方面取得了显著进展,但目前仅有传闻中的靶向疗法或免疫疗法被批准用于治疗肉瘤。因此,临床上迫切需要从分子水平上了解这些肿瘤,以“打破天花板”并显著影响这些患者的预后(2、3)。在多样化和罕见的肉瘤群体中,开发个性化、分子信息疗法具有挑战性。因此,目前只有一小部分软组织或骨肉瘤患者能从基因组靶向治疗中受益(4-7)。目前,美国食品药品管理局 (FDA) 批准用于治疗肉瘤的生物标志物靶向疗法很少,包括针对胃肠道间质瘤 (GIST) 的 KIT 和 PDGFRA、腱鞘巨细胞瘤的 CSF1R、上皮样肉瘤的 EZH2、血管周上皮样细胞分化瘤 (PEComa) 的 mTOR 和炎性肌成纤维细胞瘤的 ALK( 4 , 7 – 10 )。在过去十年中,随着对多种肿瘤类型致癌分子改变的了解不断加深,以及高效靶向疗法的出现,开启了药物开发的新时代,其特点是与组织学无关、生物标志物驱动的疗法( 11 )。在这个新时代,正在开发用于治疗特定分子改变的疗法,无论肿瘤组织来源如何。迄今为止,FDA 已批准六种药物作为组织学不可知论疗法,针对四种不同的分子生物标志物(12-16)。组织学不可知论开发首次被认可为一种新的药物审批监管途径,是因为微卫星不稳定性高 (MSI-H) 表型被认定为抗 PD-1 免疫检查点抑制剂疗效的预测生物标志物。这引发了一系列试验,研究使用 pembrolizumab 治疗来自不同原发来源的 MSI-H 肿瘤患者。初始疗效结果显著;总体缓解率 (ORR) 为 39%,包括具有 15 种不同肿瘤组织学的患者。此外,这种反应的持久性令人印象深刻——78% 的反应在六个月后持续 (17)。这些结果是 FDA 历史上不分组织学批准派姆单抗用于 MSI-H 肿瘤患者的基础。从那时起,派姆单抗的疗效已在更多患者中得到证实。此外,另一种抗 PD-1 药物 dostarlimab-gxly 也已获批用于相同适应症 ( 12 , 14 )。随后,拉罗替尼和恩曲替尼获批用于治疗 NTRK 融合实体瘤,派姆单抗获批用于治疗高肿瘤突变负荷 (TMB-H) 实体瘤,最近,达拉非尼和曲美替尼联合用药获批用于治疗 BRAF V600E 突变实体瘤 ( 13 ,