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下一代和后代的愿景和计划
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晚期癌症中 Nivolumab 和 Nivolumab 联合 Ipilimumab 的疗效和安全性比较：系统评价和荟萃分析
癌症仍然难以治愈，因为肿瘤固有的基因组不稳定性有助于其逃避细胞毒性和靶向治疗 ( Miller and Sadelain, 2015 )。然而，癌症免疫检查点的发现和免疫检查点抑制剂 ( ICI ) 的成功可能会提高患者的生存率。细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 ( CTLA-4 ) ( Pardoll, 2012 )、程序性细胞死亡-1 及其配体 ( PD- 1 / PD-L1/2 ) ( Topalian et al., 2012 ) 和淋巴细胞活化基因-3 ( Yu et al., 2019 ) 抑制 T 细胞免疫反应。 CTLA-4 信号传导在免疫反应早期限制淋巴结中 T 细胞反应的启动，而 PD-1 在肿瘤微环境的后期过程中限制 T 细胞活性 ( Fife and Bluestone, 2008 )。 CTLA-4 和 PD-1 – PD-L1/PD-L2 检查点通常被肿瘤利用来逃避和/或抑制免疫系统。因此，已开发出许多单克隆抗体来阻断参与免疫反应下调的蛋白质 ( Meng et al., 2015 ; Ngiow et al., 2015 )，通过消除外周耐受性刺激 T 细胞依赖性细胞毒性对抗肿瘤细胞 ( Cuende et al., 2015 )。因此，使用单克隆抗体阻断免疫检查点已成为一种有前途的癌症治疗策略 ( Anagnostou et al., 2017 )，并且可以产生持久的抗肿瘤活性，与其他全身疗法相比，可提高各种恶性肿瘤的存活率 ( Bang et al., 2017 )。抗 CTLA-4 抗体（伊匹单抗 [IPI]）、抗 PD-1 抗体（纳武单抗 [NIVO] 和派姆单抗）和抗 PD-L1 抗体（阿替利珠单抗、阿维鲁单抗和度伐单抗）已被批准用于临床治疗各种晚期实体肿瘤，例如黑色素瘤（Hodi et al., 2016）、非小细胞肺癌 (NSCLC)（Dal Bello et al., 2017）、肾细胞癌（Atkins et al., 2017）、小细胞肺癌（Schneider and Kalemkerian, 2016）、胃食管癌和肝癌（Gong et al., 2018）。 NIVO 是一种人 IgG4 PD-1 ICI 抗体，可选择性阻断细胞毒性 T 细胞表面的 PD-1 受体，以防止 PD-L1 诱导的恶性肿瘤细胞免疫反应下调（Minguet et al., 2016 ）。由于已证明 NIVO 可显著改善特定患者的总体生存率 (OS) 和安全性，因此已获得美国 (US) 和欧盟 (EU) 批准用于治疗局部晚期或转移性 NSCLC（Minguet et al., 2016；Vokes et al., 2018）、晚期肾细胞癌和晚期黑色素瘤（Larkin et al., 2015；Raedler, 2015；Wolchok et al., 2017；Schuyler, 2018 ）。此外，NIVO 还可治疗复发性或难治性霍奇金淋巴瘤，具有良好的疗效和安全性（Ansell et al.，2015）。伊匹单抗（IPI）是一种人单克隆 IgG4，通过选择性结合细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 发挥抗肿瘤 ICI 的作用，一种位于细胞毒性T细胞表面的分子，可抑制免疫反应（Hodi et al., 2010）。IPI可阻断CTLA-4，导致恶性细胞中持续活跃的免疫反应。美国和欧盟已批准IPI单药治疗黑色素瘤（Lipson and Drake, 2011）。