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基于网络的药物对系统性硬化症疾病模块影响的建模
基于网络的药物靶标和疾病基因之间的接近度可以提供有关药物在疾病背景下的影响、相互作用和重新定位的新见解。目前对系统性硬化症 (SSc) 中纤维化过程逆转的理解和治疗有限。我们开发了一种基于网络的药物效应分析，该分析考虑了人类相互作用组网络、药物靶标和疾病相关基因之间的接近度测量、全基因组基因表达和通过相关分析出现的疾病模块。目前使用的和潜在的药物与 SSc 相关基因的接近度存在很大差异，与 SSc 相关通路的接近度明显不同，这取决于它们的类别和靶标。酪氨酸激酶抑制剂 (TyKI) 通过多种途径接近疾病基因，包括炎症和纤维化过程。SSc 疾病模块包括新出现的分子靶标，与目前对该疾病病理生理学的认识更加一致。在疾病模块网络中，尼达尼布表现出最大的扰动活性，其次是伊马替尼、达沙替尼和乙酰半胱氨酸。在接受 TyKI 治疗的 SSc 患者的炎症亚群中，抑制 SSc 相关通路和缓解皮肤纤维化的效果显著。我们的结果表明，基于网络的药物-疾病接近性为药物在 SSc 疾病模块中的治疗效果提供了新的视角。这可以应用于药物组合或药物重新定位，并有助于指导临床试验设计和亚组分析。
10.1515_GPS -2022-8105.pdf -orca-卡迪夫大学
巴塞尔大学，巴塞尔大学，4031，瑞士2生物科学学院，加的夫大学，加的夫，CF10 3AX，英国3AX，英国3临床试验部，巴塞尔大学医院，巴塞尔大学4031，瑞士4031，瑞士4 Pharma Research and Phorma Research and Pharmera Research and Repression and Pronma Research and Roche Innovation Center，Basel Basel，Basel Basel，40 Hoffmann-La rogan basel basel basel lta Roche lta lta basel，base lta basel，basel，base lta base lttd ltd lttd，加利福尼亚大学旧金山大学神经病学，加利福尼亚州旧金山，94158 6医学图像分析中心（MIAC）AG，巴塞尔，4051，瑞士7，瑞士7生物医学工程系，巴塞尔大学，阿尔斯基维尔大学，4123，瑞士4123，瑞士8分子和coptients neursosciels of Coptiential Neursosients of Coptiential Neursosient Heinrich-Heine-University D€usseldorf，D€USSELDORF，40225，德国的神经病学，医学院
降低了引起肌萎缩性横向硬化症的基因变异的渗透率
抽象的背景肌萎缩性横向硬化症在病因和遗传学上与额颞痴呆症重叠，并以家族性和明显零星的形式发生。最常见的基因是C9orf72，SOD1，TARDBP和FUS。这些基因中引起疾病的变异的外观是不完整的，但在人群水平上尚未得到很好的研究。 目的我们试图确定通常导致肌萎缩性横向硬化症的基因中病原和可能致病性变异的种群水平的外观。 使用肌萎缩性侧面硬化症和额颞痴呆的流行病学数据用于计算人口水平下每个基因的预期引起疾病的变体的预期频率。 来自GNOMAD和CLINVAR数据库的变体数据用于确定观察到的引起疾病的变体数量，并估计每个基因的种群水平的渗透率。 C9orf72的数据是从已发表的文献中获得的。 发现肌萎缩性外侧硬化症或额颞痴呆的最大种群渗透率为C9ORF72（95％CI（20.9至53.2）），SOD1为54％，SOD1为54％（95％CI（95％CI）（95％CI（32.7至88.6），tardbp（38％），tardbp（95％CI）（95％CI（95％）（21 fo to y（21）。 （95％CI（13.0至28.4））。 结论肌萎缩性侧索硬化病疾病基因的种群水平渗透性降低。 这一发现对受影响个人及其未受影响的亲戚的基因检测和咨询具有影响。这些基因中引起疾病的变异的外观是不完整的，但在人群水平上尚未得到很好的研究。目的我们试图确定通常导致肌萎缩性横向硬化症的基因中病原和可能致病性变异的种群水平的外观。使用肌萎缩性侧面硬化症和额颞痴呆的流行病学数据用于计算人口水平下每个基因的预期引起疾病的变体的预期频率。来自GNOMAD和CLINVAR数据库的变体数据用于确定观察到的引起疾病的变体数量，并估计每个基因的种群水平的渗透率。C9orf72的数据是从已发表的文献中获得的。 发现肌萎缩性外侧硬化症或额颞痴呆的最大种群渗透率为C9ORF72（95％CI（20.9至53.2）），SOD1为54％，SOD1为54％（95％CI（95％CI）（95％CI（32.7至88.6），tardbp（38％），tardbp（95％CI）（95％CI（95％）（21 fo to y（21）。 （95％CI（13.0至28.4））。 结论肌萎缩性侧索硬化病疾病基因的种群水平渗透性降低。 这一发现对受影响个人及其未受影响的亲戚的基因检测和咨询具有影响。C9orf72的数据是从已发表的文献中获得的。发现肌萎缩性外侧硬化症或额颞痴呆的最大种群渗透率为C9ORF72（95％CI（20.9至53.2）），SOD1为54％，SOD1为54％（95％CI（95％CI）（95％CI（32.7至88.6），tardbp（38％），tardbp（95％CI）（95％CI（95％）（21 fo to y（21）。 （95％CI（13.0至28.4））。结论肌萎缩性侧索硬化病疾病基因的种群水平渗透性降低。这一发现对受影响个人及其未受影响的亲戚的基因检测和咨询具有影响。
母乳喂养与多发性硬化症患者的疾病发展和进展的相关性
多发性硬化症（MS）是一种以脱髓鞘和轴突变性为特征的慢性中枢神经系统疾病。该疾病在症状，疾病病程和结局中表现出异质性（1）。MS是一个全球问题，非创伤性神经残疾是年轻人残疾的主要原因。该疾病的患病率正在增加，全世界有280万人估计与MS相处（美国约90万人）（2-4）。在复发MS中，女性受影响的频率几乎是男性的三倍，而发病的平均年龄约为30年（4-6）。MS表型被定义为复发复发的MS（RRMS），主要进行性MS（PPM），主动次级进行性MS（SPM）和非复发SPM（7）。rrms是最常见的表型，影响了约85％的MS患者。这种情况的特征是神经系统的交替发作
分子病理学，诊断和肌萎缩性侧性硬化症的进展
引言是成人发作运动神经元疾病（MND）的最常见原因，肌萎缩性侧索硬化症（ALS）传统上被归类为神经肌肉疾病，因为表现症状是由肌肉无力和萎缩引起的。然而，过去20年来临床，遗传和分子发现挑战了这一惯例。als分享了额颞痴呆的特征，这是一组引起认知，行为和运动功能障碍的神经退行性疾病。所有ALS患者中几乎一半的认知和/或行为障碍具有不同程度的认知和/或行为障碍，大约15％符合额颞痴呆的诊断标准。1相反，大约15％的行为变异额颞痴呆症患者和18％的原发性进行性失语症患者患有ALS。2 3这些疾病也具有重叠的遗传学，C9ORF72中的六核苷酸重复扩张（HRE）是ALS，额颞痴呆的最常见遗传原因，或者都是欧洲血统的人。4此外，肉瘤（FUS）中的交易反应DNA结合蛋白43（TDP-43）的异常聚集存在于ALS和额叶痴呆的皮质神经元的细胞质中。5 6因此，ALS被广泛认为是额颞痴呆MND连续体中复杂的神经退行性疾病。7 8在这种疾病连续体中，ALS的重新概念化允许采用新的方法来理解有助于发病机理的基本疾病机制，并为治疗方法开辟了新的途径。在这篇综述中，我们提供了ALS临床和遗传异质性以及分子病理学和生物标志物的临床异质性的全面摘要，我们重点介绍了关键干预措施
肌萎缩性侧向硬化症的药物发现和发育的指导原则
•缺乏实施现有指南（7）（8）•对SOD1动物模型的历史依赖（非TDP-43病理学）•模型模拟ALS病理学的有限方面，并且缺乏人类的生物学环境（例如tdp-43对隐秘外显子剪接的调节）•强调生存作为终点，尤其是在SOD1小鼠中，没有可靠的“零星”疾病的可信模型•没有可靠的大型动物模型（与CSF生物标志物，PK和其他参数之间的范围相关），以及在实验室之间进行独立的模型•跨越•跨越型模型。与临床前模型中的功效相关•未能将动物模型的发现与人类数据（遗传学，组织，流体样品）保持一致•缺乏有效的PK/PD来告知人类的剂量实验医学
一种用于多发性硬化症全脑和病变同时分割的对比度自适应方法
这里我们介绍了一种从多发性硬化症患者的多对比度脑 MRI 扫描中同时分割白质病变和正常神经解剖结构的方法。该方法将一种新的白质病变模型集成到之前经过验证的全脑分割生成模型中。通过使用单独的解剖结构形状及其在 MRI 中的外观模型，该算法可以适应使用不同扫描仪和成像协议获取的数据而无需重新训练。我们使用四个不同的数据集验证了该方法，在同时分割数十个其他脑结构的同时，显示出在白质病变分割方面的稳健性能。我们进一步证明，对比度自适应方法也可安全地应用于健康对照的 MRI 扫描，并复制之前记录的 MS 深层灰质结构萎缩模式。该算法作为开源神经成像包 FreeSurfer 的一部分向公众开放。
肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 的实验医学成功之路 (EXPERTS-ALS)
简明英语摘要 背景和研究目的 肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 是最常见的运动神经元疾病 (MND)，是一种影响 1/300 人的致命疾病。ALS 会导致肌肉萎缩，并随着时间的推移而恶化，导致失去行走、说话、进食和最终呼吸的能力。ALS 没有治愈方法或高效的减缓疾病的疗法。从历史上看，ALS 的药物试验一直没有成功。人们认为，一种可以在 ALS 患者而不是细胞或动物模型中快速筛选药物的过程将更好地为所需的大型 III 期试验选择治疗方法。EXPERTS-ALS 是一项英国多中心研究，它将通过观察血液测试标记物的变化来筛选药物是否有可能减缓 ALS 的进展。血液中一种称为神经丝轻链 (NFL) 的标记物（神经细胞的组成部分）的水平越高，ALS 致残率就越快。如果发现血液中的 NFL 水平出现大幅下降，就会建议将药物推向 III 期试验。
多发性硬化症和溃疡性结肠炎 – Zeposia 事先授权政策
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