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gabra2是小鼠Dravet综合征的遗传修饰剂
癫痫基因中抽象的致病变异导致了各种临床严重程度。表型异质性的一种来源是影响原发性致病变异表达的修饰基因。小鼠癫痫模型在不同的遗传背景上还显示出不同程度的临床严重程度。具有SCN1A（SCN1A +/-）模型Dravet综合征的杂合缺失的小鼠，这是一种严重的癫痫病，通常是由SCN1A单倍弥补引起的。SCN1A +/-小鼠概括了Dravet综合征的特征，包括自发性癫痫发作，猝死和认知/行为缺陷。SCN1A +/-在129S6/SVEVTAC（129）菌株上维持的小鼠的寿命正常，没有自发性癫痫发作。相比之下，C57BL/6J（B6）的混合会导致癫痫和早产性。我们以前映射了Dravet存活修饰符基因座（DSM1-DSM5），负责菌株依赖性生存差异。Gabra2被提名为DSM1的候选示例。直接测量GABA A受体发现B6小鼠海马突触中含有α2的受体的丰度较低。我们还确定了GABRA2内的B6特异性单核苷酸缺失，该缺失将mRNA和蛋白质降低了近50％。修复此缺失的修复，重新建立了正常的Gabra2表达水平。在这项研究中，我们使用了带有修复的GABRA2等位基因的B6小鼠评估Gabra2作为SCN1A +/-小鼠严重程度的遗传修饰符。gabra2修复恢复了转录本和蛋白质表达，在海马突触中含有α2的GABA A受体的丰度增加，并营救了SCN1A +/-小鼠的癫痫表型。这些发现将GABRA2验证为Dravet综合征的遗传修饰剂，并支持增强α2含GABA A受体作为Dravet综合征的治疗策略的功能。
在 Dravet 综合征小鼠模型中，神经元间失同步先于癫痫发作
复发性癫痫是指大脑电活动的短暂异常。癫痫发作的机制基础以及定义的神经元亚型对癫痫病理生理学的影响仍不清楚。我们在雄性和雌性 Dravet 综合征 (Scn1a / ) 小鼠（一种具有显著温度敏感性癫痫的神经发育障碍）中，在温度诱发癫痫发作期间对大脑皮层进行了体内双光子钙成像。在基线和升高的核心体温后安静清醒状态下，Scn1a / 小鼠的假定主细胞和小白蛋白阳性中间神经元 (PV-IN) 的平均活动均高于野生型对照。然而，野生型 PV-IN 显示出对温度升高的进行性同步，而 Scn1a / 小鼠的 PV-IN 则没有这种同步。因此，Scn1a / 小鼠的发作间期 PV-IN 活性保持完整，但在癫痫发作前立即表现出同步性降低。我们认为，在 Dravet 综合征中，PV-IN 同步受损可能导致温度诱发癫痫期间转变为发作状态。
反义寡核苷酸调节与SCN1A相关的Dravet综合征中毒药外显子的异常包含
摘要：随着发现诱导的多能干细胞（IPSC），现在可以从无限的体细胞来源产生多种细胞类型，包括IPSC衍生的心肌细胞（IPSC-CM）。这些IPSC-CM用于不同目的，例如疾病建模，药物发现，心脏毒性测试和个性化医学。2D IPSC-CM模型已显示出令人鼓舞的结果，但与体内成人心肌细胞相比，它们更不成熟。新颖的方法创建3D模型，并可能正在开发其他（心脏）细胞类型。这不仅会改善细胞的成熟度，而且还会导致更与人心脏更相似的生理相关模型。在这篇综述中，我们着重于2D和3D中遗传性心律不齐的建模以及这些模型在治疗开发和药物测试中的使用。
多动物模型研究揭示了神经可塑性和伤害性基因的突变与饮酒过量有关
结果：我们的第一个至关重要的发现是，除了引起翻译变化的变体外，与饮酒前的饮酒相关的主要遗传变化也称为“沉默突变”和3'未翻译区域（3'UTR）中的突变。这些都没有改变所翻译的氨基酸序列，而是影响基因转录的速率和构象，包括改变基因疗效的稳定性和翻译后事件。这一发现提倡在人类基因组研究中重新聚焦基因效能感的变化。在确定的关键本体论中是“疼痛的伤害感受或感觉感知”，它不仅包含伤害感受（ARRB1，CCL3，EPHB1），而且还伴有钠（SCN1A，SCN1A，SCN2A，SCN2B，SCN2B，SCN3A，SCN3A，SCN7A，SCN7A），SCN7A），SCN99A（SCN9A9A）（kc N9aa）（KC）和POTASS（kc）。
perampanel作为稀有遗传性癫痫的精确疗法
摘要目的：Perampanel是一种抗性药物，含有α-Amino-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体受体拮抗剂的特性，可能在遗传性癫痫中具有靶向作用，并具有压倒性的谷氨酸受体激活。癫痫病，抑制γ-氨基丁酸抑制作用（例如SCN1A），过度活跃的兴奋性神经元（例如SCN2A，SCN8A）和谷氨酸受体（例如GRIN2A）中的变体具有特殊的兴趣。我们的目的是从用Perampanel处理的大型稀有网状癫痫队列中收集数据，以检测具有高疗效的可能亚组。方法：这个多中心项目基于Netre的框架（罕见癫痫的治疗网络），这是一个治疗罕见癫痫的儿科神经病学家网络。收集了用perampanel治疗的遗传性癫痫患者的回顾性数据。结果度量是响应率（降低50％），三个月后的癫痫发作降低百分比。鉴定出具有高疗效的病因亚组。 结果：总共招募了2个月至61岁（平均= 15.48±9.9岁）的137例患者，患有79例不同的病因。 平均剂量为6.45±2.47 mg，治疗期为2.0±1.78岁（1.5个月至8岁）。 62例患者（44.9％）接受治疗> 2年。 98例患者（71％）是反应者，93名（67.4％）选择继续治疗。 癫痫发作频率的平均降低为56.61％±34.36％。 60例患者（43.5％）的癫痫发作频率降低> 75％，其中包括38例（27.5％），率降低了90％。鉴定出具有高疗效的病因亚组。结果：总共招募了2个月至61岁（平均= 15.48±9.9岁）的137例患者，患有79例不同的病因。平均剂量为6.45±2.47 mg，治疗期为2.0±1.78岁（1.5个月至8岁）。62例患者（44.9％）接受治疗> 2年。98例患者（71％）是反应者，93名（67.4％）选择继续治疗。癫痫发作频率的平均降低为56.61％±34.36％。60例患者（43.5％）的癫痫发作频率降低> 75％，其中包括38例（27.5％），率降低了90％。以下基因显示出高处理功效：SCN1A，GNAO1，PIGA，PCDH19，SYNGAP1，POLG1，POLG2和NEU1。在17例（64.7％）患有Dravet综合征的患者中，有11个是由于SCN1A致病变异的原因是对Perampanel治疗的反应者；其中35.3％的癫痫发作降低了90％。其他病因对于癫痫发作降低> 90％的病因是GNAO1和PIGA。14例患者在睡眠电脑图模式中具有连续的尖峰和波动，在六名受试者中，Perampanel降低了癫痫样活性。显着性：Perampanel在罕见的遗传性癫痫患者中表现出很高的安全性和功效，尤其是在SCN1A，GNAO1，PIGA，PCDH19，SYNGAP1，CDKL5，NEU1和POLG中，提示与谷氨酸传输有关的靶向作用。
Dravet 综合征：一例病例报告
摘要 我们报告了一例罕见的 Dravet 综合征病例，患者是一名 13 岁男孩，因多形性多药耐药性癫痫发作而就诊。他出生后第一年反复发作几次热性惊厥，最初接受全身性癫痫治疗。但由于癫痫发作对一种抗癫痫药物有抵抗力，因此随着时间的推移，他增加了其他药物。全身性癫痫发作始于 8 个月大的热性惊厥，每次发热发作时经常重复发作，直到 5 岁时变为多形性，并出现认知和运动功能下降。没有相关家族史，也没有近亲关系。脑电图显示两个半球均有严重的癫痫放电，脑部 MRI 显示皮质萎缩。因此，该儿童被转诊进行 Dravet 综合征的基因检测，结果证实了 SCN1A 基因阳性突变的诊断。引言 Dravet 综合征 (DS) 以前称为婴儿严重肌阵挛性癫痫 (SMEI)，被归类为一种癫痫性脑病，其特征是在出生后第一年内出现长时间的癫痫发作。这些癫痫发作经常与发烧或疾病同时出现，并且经常最初被误诊为热性惊厥。DS 的准确诊断和随后的后续治疗通常会被推迟。发病时，脑电图 (EEG) 看起来正常，神经影像学未显示任何结构异常。虽然通常会达到早期发育里程碑，但在出生后第二年可能会出现退化的迹象，常伴有抽搐性癫痫持续状态、交替性半抽搐和肌阵挛性癫痫发作。目前已可以进行基因检测，通过识别 SCN1A 基因突变来确诊。及时识别和诊断唐氏综合征，并实施适当的抗惊厥药物和综合治疗计划，可能有助于减少癫痫发作频率并改善长期发育结果。1 我们报告了一例 13 岁男孩的病例，该男孩表现为药物抵抗性癫痫发作和神经系统、认知和行为状态恶化。病例介绍 一名 13 岁的阿尔巴尼亚男孩因多形性药物抵抗性癫痫发作、认知和运动功能障碍被转诊至科索沃大学临床中心神经内科
对Dravet综合征IPSC和治疗意义中GABA能发展的表观遗传学见解
抽象Dravet综合征（DS）是由SCN1A基因中变体引起的毁灭性早期发作性癫痫综合征。受干扰的GABA能中间元功能与DS的进展有关，但潜在的发育和病理生理机制仍然难以捉摸，尤其是在染色质水平上。诱导的多能干细胞（IPSC）源自DS病例和健康供体，用于模拟与疾病相关的GABA能发育的表观遗传异常。在多个时间点（第19天，第19天，第35天和第65天）评估了染色质的可及性。此外，在GABA能细胞中阐明了常用的抗塞氏菌药物丙戊酸（VPA）对染色质可及性的影响。DS IPSC的染色质曲线中的独特动力学预测了早期的GABA能发育，在D19处显而易见，并且与控制IPSC的模式进一步分化，并持续分化，表明GABAERGAGIC成熟度破坏了。在D65处暴露于VPA，在不同的IPSC线中以可变程度重塑了染色质景观，并挽救了某些DS IPSC-GABA观察到的功能障碍的发育。DS-PA-PA-PA-teent IPSC中GABA能分化的染色质景观的全面研究提供了对与DS中与间隔功能障碍相关的表观遗传失调的有价值的见解。此外，IPSC-GABA中VPA引起的染色质变化的详细分析具有改善个性化和靶向抗癫痫疗法的发展。
意大利遗传性发育和癫痫性脑病单基因病因流行率全国调查
摘要 背景 我们旨在估计 11 年间意大利人口遗传性发育和癫痫性脑病 (DEE) 患病率的真实证据。 方法 15 家意大利三级儿科和成人癫痫中心参与了一项调查，调查涉及大多数中心的分子诊断工作流程中包含的 98 个基因。我们纳入了临床诊断为 DEE 的患者，这些患者是由选定基因之一中的致病或可能致病的变异引起的，并在 2012 年至 2022 年期间确诊。这些数据被用作估计 DEE 患病率的代理。 结果 我们纳入了 1568 名独特患者，发现每 100,000 名居民中平均有 2.6 名患者（SD=1.13），意大利大多数地区的数值一致。分子诊断的数量呈现持续的积极趋势，在 2012 年至 2022 年间增长了 10 倍以上。分子诊断的平均年龄为 11.2 岁（范围 0-75 岁）。77%（n=1207）的患者出现常染色体显性遗传模式的基因致病或可能致病的变异；17%（n=271）的患者出现 X 连锁基因致病或可能致病的变异，6%（n=90）的患者出现常染色体隐性遗传模式的基因致病或可能致病的变异。调查中报告最多的基因是 SCN1A（16%），其次是 KCNQ2（5.6%）和 SCN2A（5%）。结论我们的研究提供了来自欧洲国家的大量单基因 DEE 患者数据集。这对于让药物开发决策者了解旨在开发精准医疗疗法的举措的适当性至关重要，也有助于实施针对特定疾病的登记和自然史研究。
偏瘫，类似于...
案例演示在这里，我们报告了一个10岁的意大利男性的案例，具有常规的出生病史，自闭症谱系障碍以及正常智力和语言（阿斯伯格综合征）。在母亲（母亲，祖母，叔叔）中报道了偏头痛的熟悉程度，与母亲的感觉光环偶然相关。由于额叶，脉动，严重的头痛，与腹痛相关，敏锐地唤醒了夜间觉醒，迅速发生失语症，反复呕吐和轻度发烧。然后，他被送往儿科紧急病房进行进一步侵犯。非增强的大脑计算机断层扫描，磁共振成像（MRI）和眼科评估是不明显的。脑脊液（CSF）分析表明，蛋白质增加（312 mg/dL，参考15至45）和多克隆IgG（15.6 mg/dl，参考0至4.5），受损的血液-CSF屏障障碍性渗透率不良（5.10，5.10，参考<4.9），较小的单元格总计glucose（505 milty for Glucose and nounder and nounder and nounters and Cirtion and Cirtion and dl nounters and dl and dl and dl dl and dl dl and dl。显微镜，文化和病毒学检查是不可传染的。他在7天内逐渐康复，然后出院。在接下来的6个月中，他每月介绍自我限制的偏头痛，偶尔与混乱，右侧异常和言语障碍有关。然后，第二个主要发作发生，与呕吐，发烧，脑病，中央VII右颅神经瘫痪，失语症和右侧偏瘫有关，并减少了深腹膜。新的CSF分析基本上与前面的分析相似。1）。2）。大脑计算机断层扫描，血液测试，自身免疫性脑膜炎的研究和结核分枝杆菌没有改变。然后将患者转介给我们的儿科神经病学中心。脑电图（EEG）显示出明显的不对称性，左半球放慢（图由于他符合HM的临床标准，因此进行了2种FHM的遗传分析，显示Cacna1a，ATP1A2，SCN1A和PRRT2中未发生突变。在同一天，新的大脑和脊柱MRI揭示了弥漫性麻风动物的增强，主要涉及基底骨和后窝，以及沿脊髓和cauda equina;没有发现CSF流异常（图随后，进行了具有术中神经生理学监测的Cauda Equina活检。组织学和免疫组织化学检查显示，没有BRAF/KIAA1549重排的DLGNT。HM样症状在2周内逐渐愈合，只要脑电图归一化。首先采用了一种严格的监测方法，因为肿瘤的分级低以及类似HM样发作的零星和自限性。一种预防性疗法的氟氨基疗法