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用于细胞疗法的工程转录调控。
合成生物学领域的主要目标是开发能够通过激活治疗相关的细胞功能来响应用户定义的输入的工具。响应外部刺激的基因转录和调控是正在探索的这些细胞功能中最强大和用途最广泛的功能之一。受嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法成功的推动，基于跨膜受体的平台因其感知细胞外配体并随后激活细胞内信号转导的能力而受到欢迎。跨膜受体与转录激活平台的整合尚未发挥其全部潜力。质粒 DNA 的瞬时表达通常用于体外探索基因调控平台。然而，能够靶向治疗相关的内源性或稳定整合基因的应用更具临床意义。基因调控可能允许工程细胞进入感兴趣的组织并将功能性蛋白质分泌到细胞外空间或分化为功能性细胞。调节转录的跨膜受体有可能在包括癌症治疗和再生医学在内的众多应用中彻底改变细胞疗法。在这篇综述中，我们将研究当前控制哺乳动物细胞转录的工程方法，重点关注可以响应细胞外信号选择性激活的系统。我们还将推测这些技术的潜在治疗应用，并研究有希望扩展其功能并加强对细胞疗法中基因调控的控制的方法。
Yescarta：INN-axicabtagene ciloleucel
作用方式概述：Axicabtagene ciloleucel 是一种自体治疗，通过逆转录病毒转导编码抗 CD19 CAR 的构建体，收获患者自身的 T 细胞并在体外进行基因改造。由于 axicabtagene ciloleucel 是一种基于自体细胞的产品，因此它没有明确的化学性质。用于生产 axicabtagene ciloleucel 的抗 CD19 CAR 构建体包含 3 个区域：1) 源自 FMC63 鼠杂交瘤的抗人 CD19 scFv；2) 人 CD28 的部分胞外结构域和完整的跨膜和胞内信号传导结构域；3) 人 CD3-ζ 分子的细胞质部分，包括其胞内信号传导结构域。 CAR 与 CD19 + 靶细胞结合后，CD3ζ 结构域激活下游信号级联，导致 T 细胞活化、增殖并获得效应功能（例如细胞毒性）。CD28 的胞内信号结构域提供共刺激信号，与主要 CD3ζ 信号协同作用以增强 T 细胞功能，包括 IL2 产生 { Finney 1998 }。这些信号共同刺激 CAR T 细胞增殖并直接杀死表达 CD19 的靶细胞。此外，活化的 T 细胞会分泌细胞因子、趋化因子和其他分子，这些分子可以募集和激活额外的抗肿瘤免疫细胞 { Restifo 2012 }。图 I.1 部分显示了描述 axicabtagene ciloleucel 构建体和产品作用方式的示意图。
新希望将衰老视为疾病并延迟
摘要：在全球过去几十年中，预期寿命已大大增加，具有重要的社会和医疗负担和成本。保持更长的健康并避免慢性病已成为基本问题。有机老化是一个复杂的过程，涉及组织功能的逐渐破坏和再生能力的丧失。最重要的衰老标志之一是细胞衰老，这是稳定的细胞周期停滞状态，这是对累积的细胞应激和损害的响应而发生的。细胞衰老是一种生理机制，既有利益和有害后果。衰老限制了肿瘤发生，终生组织损伤，并参与了不同的生物学过程，例如形态发生，再生和伤口愈合。然而，在老年人中，衰老细胞越来越多地积聚在几个器官中，并分泌衰老相关因素的组合，从而有助于各种与年龄相关的疾病（包括癌症）的发展。几项研究揭示了控制衰老表型的主要分子途径，以及调节其与免疫系统相互作用的途径。减弱与衰老相关的分泌表型（SASP）或消除衰老细胞的衰老已经成为旨在逆转或延迟衰老疾病发作的有吸引力的策略。在这里，我们回顾了目前旨在抑制鼻孔形态SASP的有害影响或通过“鼻溶剂”或基于免疫系统的方法有选择性地杀死衰落细胞的鼻疗法。这些最近的调查是对衰老病理和相关多重病毒的根本性的新控制。
使用同步加速器辐射
肌动蛋白细胞骨架重塑驱动细胞运动，细胞与细胞接触以及膜和细胞器动力学。这些细胞在免疫细胞中以特别高的速度运行，因为这些细胞通过各种组织迁移，与多个细胞伴侣相互作用，摄入的微生物和分泌效应分子。由于编码近端和远端肌动蛋白调节剂的基因突变引起的罕见的先天免疫力，强调了肌动蛋白细胞骨架重塑在维持人类免疫细胞任务中的中心作用。与免疫细胞中一些基于肌动蛋白的过程的特异性一致，某些受影响的基因的表达（例如WAS，ARPC1B和HEM1）仅限于造血室。对这些自然缺陷的探索强调了一个事实，即肌动蛋白重塑的分子控制在髓样和淋巴机免疫细胞的各种子集中明显调节，并维持与大量专业任务相关的不同网络。此外，单个肌动蛋白重塑蛋白的缺陷通常与部分细胞损伤有关，突出了肌动蛋白细胞骨架重塑的可塑性。本综述涵盖了与疾病相关的肌动蛋白调节剂在促进基于肌动蛋白的免疫细胞过程中的作用。它集中于这些调节剂在各种免疫细胞亚群中的特定分子功能，并响应不同的刺激。鉴于仅最近表征了许多与免疫相关的肌动蛋白缺陷的事实，我们进一步讨论了破译基本的病情机制所面临的挑战。
为增强癌症免疫疗法铺平道路
，由于其独特的先天和适应性免疫特征，在癌症免疫疗法中起关键作用。这些细胞可以分泌细胞因子，包括干扰素G（IFN-G）和肿瘤坏死因子A（TNF-A），并可以通过FAS/FASL和抗体 - 依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）等机制直接消除肿瘤细胞。与常规的AB T细胞不同，GD T细胞可以独立于主要的组织相容性复合物（MHC）表现和功能作为抗原呈递细胞（APC）靶向多种癌细胞。他们以非MHC限制的方式识别抗原的能力使它们成为同种异体免疫疗法的理想候选者。此外，GD T细胞在达到细胞靶标时表现出特定的组织对流和快速反应性，表明高水平的细胞精度和适应性。尽管有这些功能，但GD T细胞的治疗潜力受到了一些局限性的阻碍，包括它们的丰度有限，不满意的扩张，持久性有限，复杂的生物学和可塑性。为了解决这些问题，基因工程策略，例如使用嵌合抗原受体（CAR）T疗法，T细胞受体（TCR）基因转移以及与GD T细胞参与者的组合。本综述将概述各种工程策略的进步，讨论其前方的含义和挑战，以及未来对单一疗法和组合免疫疗法的工程GD T细胞的指示。
在维护和植物中的微生物的角色 -
vermicompost是一种堆肥，是通过Vermicomposting过程产生的，它涉及使用earth将有机物分解为营养丰富的肥料。此过程是回收有机废物，减少垃圾填埋场中废物并为植物创造可持续的有机肥料来源的绝佳方法。Vermicomposting的关键好处之一是它具有有益的微生物富集土壤的能力。这些微生物在促进土壤健康和生育方面起着至关重要的作用，因为它们分解有机物并将其转化为植物可以使用的营养。通过将earth引入堆肥过程中，我们可以显着提高所得vermicompost中的微生物多样性和丰度。在ver骨上存在许多不同类型的微生物，包括细菌，真菌，原生动物和线虫。这些微生物在复杂的相互作用网络中共同起作用，以分解有机物并使植物可用。例如，细菌负责分解简单的糖和碳水化合物，而真菌分解了更复杂的有机化合物，例如木质素和纤维素。除了分解有机物外，Vermicompost中的微生物还有助于稳定土壤聚集体并改善土壤结构。这是因为它们分泌多种物质，包括多糖，蛋白质和酶，这些物质有助于将土壤颗粒结合在一起并产生稳定的土壤聚集体。反过来，这可以改善水渗透和保留率，减少侵蚀，并为植物生长创造更有利的环境。Vermicompost的另一个重要好处是它抑制植物疾病和害虫的能力。这是因为Vermicompost中的微生物群落包含许多对植物病原体和
诱饵受体Leeix1的基因编辑增加了宿主对Trichoderma Bio-Control的接受度
真菌和细菌病原体会引起毁灭性的疾病，并在全球范围内造成明显的番茄作物损失。由于损害环境和人类健康的化学农药，包括微生物生物控制剂（BCAS）在内的替代性疾病控制策略在农业中越来越引起人们的追求。生物控制的微生物，例如trichoderma spp。已显示可激活宿主中的全身电阻（ISR）。然而，仍然缺乏在农业环境中高度活跃的生物控制微生物的例子，这主要是由于生物控制效率的不一致，通常导致宿主所需的ISR诱导之前引起广泛的疾病。作为其植物殖民策略的一部分，Trichoderma spp。可以分泌各种化合物和分子，这可以影响宿主启动/ISR。这些分子之一合成并从几种毛d虫物种中分泌的是11二甲化酶酶，称为乙烯诱导二甲那酶Eix。eix充当特定植物物种和品种的ISR引起的。烟草和番茄品种中对EIX的反应由一个称为Leeix的单个主要基因座控制，其中包含两个受体Leeix1和Leeix2，均属于一类富含亮氨酸的重复细胞表面糖蛋白。两种受体都能够结合EIX，但是，Leeix2介导植物防御反应时，Leeix1充当诱饵受体，并减弱EIX诱导的Leeix2受体的免疫信号传导。通过使用CRISPR/CAS9突变Leeix1，在这里，我们报告了对番茄中Harzianum介导的ISR和疾病生物控制的接受能力的增强。
上皮miR-141调节IL-13诱导的气道粘液产生
引言上皮细胞构成了外部环境的障碍，并分泌粘液吸收吸入颗粒和病原体的粘液（1，2）。有缺陷的上皮功能是哮喘的定义特征，气道上皮细胞对病理粘液的产生增加会导致粘液塞限制气流（3，4）并在哮喘发作中积聚（5）。气道杯状细胞从基底细胞中发展起来，专门生产，存储和释放粘蛋白，从而在气道插头中起主要作用。尽管粘液产生在哮喘和其他呼吸系统疾病的病理生理学中的重要性，但目前尚无有效的疗法，这些疗法专门针对气道中的粘液过量产生。哮喘是由气道中的慢性炎症定义的，这会导致支气管高反应性和气流阻塞（6，7）。许多患有哮喘的人表现出2型高（T2高）势型的证据，其特应性和正在进行的T2气道炎症（7）由细胞因子IL-4，IL-5和IL-13介导。IL-4和IL-5分别驱动IgE产生和嗜酸性粒细胞，而IL-13对包括气道上皮细胞在内的结构细胞具有重要影响。il-13通过信号转换器和转录6（STAT6）的激活因子的信号传导，随后的转录因子SAM指向域 - 包含ETS转录因子（SPDEF）（8）的域名（8），而叉子盒A2/A3（FOXA2/FOXA3）（9）的叉子箱平衡的变化是11个cell仪的至关重要的步行群体。该途径优先诱导粘蛋白糖蛋白MUC5AC在体外（12），从而从患有T2-高哮喘的人的气道上皮刷中概括了其优先诱导MUC5AC的MUC5AC（7）。
小胶质细胞作为认知功能的调节剂
简介小胶质细胞被归类为中枢神经系统（CNS）的驻留免疫细胞，并将其指出为神经脱发疾病开发的关键参与者1。通过研究小鼠大脑，在八十年代末和九十年代初发现了这些细胞，并表明小胶质细胞是在整个大脑和脊髓中分布的单核细胞，占脑parenchyma 2的胶质细胞群体的20％以上。小胶质细胞是脑实质中唯一的免疫防御。感染的这些免疫警惕性促进并促进了先天和适应性反应，并参与了许多不同的作用，例如突触和联系的形成，神经元增殖和分化，以及大脑体内平衡的主要经济体在健康和疾病中。通常，小胶质细胞会在炎症条件下通过激活强烈的免疫反应并支撑组织修复和重塑4来保护大脑4。小胶质细胞通过促进形态变化有效地对病原体和脑创伤有效反应。他们通过迁移到发生感染或受伤的部位来应对病原体和伤害，改变其形态，并破坏病原体以去除受损细胞和碎屑5,6。这些神经胶质细胞分泌细胞因子，趋化因子，活性氧和前列腺素，作为免疫反应的一部分7,8。相反，小胶质细胞可以调节并增加过度刺激时的大坝为中枢神经系统，从而产生许多作者命名为反应性神经病的条件9,10。因此，已经研究了许多不同类型的感染，脑创伤，神经退行性疾病和其他几种疾病11-14的小胶质细胞反应。然而，术语“反应性神经病”，“活化的微胶质”或“过度活化的小胶质细胞”可能不是代表几种形态学，生理，
智能药物输送系统克服癌症免疫治疗中的耐药性
摘要 肿瘤免疫治疗是通过激活或增强抗肿瘤免疫来抑制肿瘤的治疗方法，是目前临床上治疗癌症的重要策略。然而，肿瘤会对免疫监视产生耐药性，导致反应率低和治疗效果低下。此外，肿瘤细胞基因和信号通路的变化使肿瘤对免疫治疗药物不敏感。此外，肿瘤通过免疫抑制细胞创造免疫抑制微环境，分泌阻碍免疫细胞和免疫调节剂浸润或诱导免疫细胞功能障碍的分子。为了应对这些挑战，智能药物输送系统 (SDDS) 已被开发出来以克服肿瘤细胞对免疫调节剂的耐药性，恢复或增强免疫细胞活性，并放大免疫反应。为了对抗对小分子和单克隆抗体的耐药性，SDDS 用于将多种治疗剂共同输送到肿瘤细胞或免疫抑制细胞，从而增加靶位药物浓度并提高疗效。本文讨论了 SDDS 如何克服癌症免疫治疗中的耐药性，重点介绍了 SDDS 通过将免疫原性细胞死亡与免疫治疗相结合并逆转肿瘤免疫抑制微环境来阻止免疫治疗中耐药性的最新进展。还介绍了调节干扰素信号通路和提高细胞疗法疗效的 SDDS。最后，我们讨论了 SDDS 在克服癌症免疫治疗中耐药性方面的潜在未来前景。我们相信这篇综述将有助于合理设计 SDDS 和开发克服免疫治疗耐药性的新技术。关键词 癌症免疫治疗；耐药性；智能药物输送系统；免疫抑制微环境；免疫细胞