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非小细胞肺癌：如何管理 RET 阳性……
靶向治疗极大地改变了致癌基因依赖性非小细胞肺癌 (NSCLC) 的历史和结果。RET 重排通常见于约 1-2% 的 NSCLC，导致通常与细胞生长和存活有关的下游信号通路的组成性激活。RET 阳性 NSCLC 通常与年轻、无吸烟史、诊断时脑转移率高以及免疫学上“冷”的肿瘤微环境有关。多激酶抑制剂，如卡博替尼、仑伐替尼和凡德他尼，疗效有限，但毒性显著，主要与脱靶效应有关。相比之下，两种 RET 选择性酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，selpercatinib 和 pralsetinib，表现出高反应率和可控的安全性，并已获得 FDA 批准用于治疗晚期 RET 阳性 NSCLC，无论之前的治疗方法如何。尽管 RET-TKI 的初始反应率很高，但大多数患者不可避免地会因获得性
针对 SARS-CoV-2 主要蛋白酶和刺突糖蛋白模型对近期 FDA 批准的抗癌药物进行潜在探索：一项计算研究
摘要：COVID-19 已成为全球几乎所有国家医疗保健系统的全球风险，该病毒起源于中国武汉。迄今为止，尚无可用于治疗该疾病的特定药物。SARS-CoV-2 的确切来源尚不清楚，尽管早期病例与华南华南海鲜市场有关。本文报告了最近 FDA 批准的抗癌药物（Capmatinib、Pemigatinib、Selpercatinib 和 Tucatinib）的计算机分子建模，以了解它们对 COVID-19 靶标的抑制作用。将选定的抗癌药物对接在 SARS-CoV-2 主蛋白酶（PDB ID：6LU7）和 SARS-CoV-2 刺突糖蛋白（PDB ID：6M0J）上，以确定这些药物的结合能力。评估了药物的 ADMET 参数，此外，还进行了 DFT 计算以研究药代动力学、热参数、偶极矩和化学反应性描述符。讨论了对接能 (ΔG) 和相互作用的氨基酸残基。已经得出了有希望的分子对接结论，证明了所选抗癌药物具有开发用于对抗 COVID-19 的合理药物的潜力。对该药物的进一步优化可能会支持缓解疫情所急需的快速反应。
转移性髓样甲状腺癌：新思路
髓样甲状腺癌 (MTC) 是一种罕见的恶性肿瘤，占美国所有甲状腺癌的 1-2%。大约 20% 的病例是家族性的，继发于种系 RET 突变，其余 80% 是散发性的，在超过一半的病例中也含有体细胞 RET 突变。多达 15-20% 的患者会出现远处转移，回顾性系列报告称从第一次转移开始的 10 年生存率为 10-40%。从历史上看，转移性 MTC 的全身治疗有限，细胞毒性化疗的客观反应率较差。然而，在过去十年中，靶向治疗，特别是多靶点酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，已证明可以延长晚期和进展性 MTC 的无进展生存期。卡博替尼和凡德他尼都已被许多国家批准为一线治疗选择；然而，它们的使用受到高毒性率的限制，通常需要减少剂量。新一代 TKI，如 selpercatinib 或 pralsetinib，对 RET 表现出选择性活性，最近已被批准作为二线治疗选择，并且它们表现出更有利的副作用特征。肽受体放射性核素治疗或免疫检查点抑制剂也可能构成特定临床环境中的潜在治疗选择。在这篇综述中，我们旨在介绍目前可用于进行性 MTC 患者的所有治疗选择，以及新的或尚未实验的治疗方法。
甲状腺癌中的激酶抑制剂 - 内分泌肿瘤学甲状腺癌中的激酶抑制剂 - 内分泌肿瘤学
目的：甲状腺癌的治疗景观随着针对VEGFR，BRAF，MEK，NTRK和RET的激酶抑制剂的可用性而迅速变化。我们对激酶抑制剂在甲状腺癌中的作用进行了最新审查，并讨论即将进行的试验。设计与方法：对描述甲状腺癌激酶抑制剂的可用文献进行了全面综述。结果和结论：激酶抑制剂已成为转移性放射性碘 - 饮食性甲状腺癌患者的护理标准。短期治疗可以将分化的甲状腺癌重新敏感为放射性碘，从而有可能改善与长期使用激酶抑制剂相关的结果和保留毒性。Cabozantinib的批准为进行性放射性放射性碘 - 弗拉克疗法分化后，索拉非尼或Lenvatinib失败后，甲状腺癌增加了活性药物的可用武器群。vandetanib和cabozantinib已成为转移性甲状腺癌的主要治疗方法，而不管RET突变状态如何。selpercatinib和pralsetinib，有效和选择性受体激酶抑制剂具有针对RET的活性，彻底改变了甲状腺甲状腺癌和其他具有RET驱动突变的甲状腺癌的治疗范式。dabrafenib加上trametinib用于BRAF突变的甲状腺甲状腺癌为这种侵略性癌症提供了有效的治疗选择，并具有令人沮丧的预后。为了设计甲状腺癌的下一代药物，未来的努力将需要集中精力，以更好地理解对激酶抑制的抗性机制，包括旁路信号传导和逃生突变。
脑转移的管理：新型疗法的综述
抽象的脑转移（BMS）代表成年人中最常见的颅内肿瘤，最常见的是肺部，其次是乳腺癌，黑色素瘤，肾脏和大肠癌。BM的管理是基于脑转移的大小和数量，颅外疾病的程度，原发性肿瘤亚型，神经系统症状和先前治疗线的个性化。直到最近，治疗策略仅限于局部疗法，例如手术切除和放射疗法，后者以全脑放射疗法或立体定向放射外科手术的形式。下一代局部策略包括激光间质热疗法，磁性高温治疗，切除后近距离放射治疗和聚焦超声。具有颅内活性的新的靶向thera和免疫疗法已改变了临床结果。具有颅内效用的新型全身疗法包括新型的变形淋巴瘤激酶抑制剂，如Brigatinib和Ensartinib；选择性“转染期间的后范围”抑制剂，例如selpercatinib和pralsetinib； B-RAF原始癌基抑制剂，例如Encorafenib和Vemurafenib； Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因抑制剂，如Sotorasib和Adagrasib； ROS1基因重排（ROS1）抑制剂，抗营养性酪氨酸受体激酶激酶（如拉洛氏对抗和内核）；抗人表皮生长因子受体2/表皮生长因子受体外显子20药物（如poziotinib）；和抗体 - 诸如曲妥珠 - 马布 - emtansine和trastuzumab-deruxtecan之类的药物缀合物。本评论强调了BM的现代多学科管理，强调了系统性和局部疗法的整合。
诊所心力衰竭的干细胞疗法 病例报告：selpercatinib在治疗RET Fusion- ... 的治疗中 一项横断面研究，探讨了在北京乔亚湾（Chaoyang）区的50岁以上的疱疹系带疫苗接种的预测因子
茎/祖细胞已被广泛评估为心力衰竭（HF）的有前途的治疗选择。用于HF的STEM/祖细胞基疗法（SCT）进行了许多临床试验，这表现出令人鼓舞的结果，但并非没有局限性或差异。多构想，生物信息学，精密医学，人工智能（AI）和机器学习（ML）的最新技术进步为干细胞研究和治疗性开发提供了新的方法和见解。将这些新技术集成到HF的STEM/祖细胞疗法中可能有助于解决：1）获得可靠且高质量的治疗前体细胞所面临的技术挑战，2）临床前和临床研究之间的差异，以及3）在精确医学的情况下，对最佳治疗细胞类型的个性化选择。本综述总结了HF在诊所中的SCT的当前状态，并提供了有关Precision Medicine和AI/ML时代计算辅助SCT发展的新观点。
甲状腺癌中的激酶抑制剂 - 内分泌肿瘤学
目的：随着针对 VEGFR、BRAF、MEK、NTRK 和 RET 的激酶抑制剂的出现，甲状腺癌的治疗前景迅速发生了变化。我们提供了激酶抑制剂在甲状腺癌中的作用的最新综述，并讨论了即将进行的试验。设计和方法：对描述激酶抑制剂在甲状腺癌中的作用的现有文献进行了全面回顾。结果和结论：激酶抑制剂已成为转移性放射性碘难治性甲状腺癌患者的标准治疗方法。短期治疗可以重新使分化型甲状腺癌对放射性碘敏感，从而可能改善结果并避免长期使用激酶抑制剂带来的毒性。卡博替尼获批用于索拉非尼或仑伐替尼治疗失败后进展性放射性碘难治性分化型甲状腺癌的挽救治疗，这增加了可用的活性药物库。无论 RET 突变状态如何，凡德他尼和卡博替尼已成为转移性髓样甲状腺癌的主要治疗方法。赛帕替尼和普拉替尼是具有抗 RET 活性的强效选择性受体激酶抑制剂，彻底改变了髓样甲状腺癌和其他具有 RET 驱动突变的癌症的治疗模式。达拉非尼加曲美替尼用于治疗 BRAF 突变的间变性甲状腺癌为这种预后不佳的恶性癌症提供了有效的治疗选择。为了设计下一代甲状腺癌药物，未来的努力将需要集中在更好地了解激酶抑制的耐药机制，包括旁路信号和逃逸突变。
针对晚期/转移性非小细胞肺癌的新型靶向疗法的年度治疗费用：
•从FDA药物批准数据库2017-2022中提取了批准为晚期或转移性NSCLC的11种疗法（表1.）。•所有批准的疗法都是针对特定突变的靶向疗法，例如ALK，RET，MET和KRAS G12C。•启动年度治疗费用•2018年，2019年，2020年，2021年和2023年推出的人的平均年度治疗费用为173,196美元； $ 204,400; $ 242,312; $ 239,259;和$ 240,292（图2）。•在2023年，Tepotinib年度治疗成本最高（281,656美元），而Dacomitinib是最低的（189,342美元）。•治疗线对2023年年度治疗成本的影响最小•2023年，批准二线治疗的六种药物的平均年度治疗费用为254,287美元。•批准了一条或二线使用的四种药物的平均年费用为258,214美元。•通过总生存期（OS）的治疗成本•大多数疗法尚未产生成熟的结果，以阻止任何比较分析。•无进展生存期（PFS）•高级/转移性NSCLC中的PFS在8.5个月至25.8个月之间，平均每个PFS月的平均成本为17,300美元，并且对于RET融合，ALK阳性和KRAS G12C均保持一致。例外是Met Exon 14跳过PFS的疗法。（图3）•与通货膨胀率相比，NSCLC疗法的年度成本的变化•发出后，复合药物的复合年增长率在1％至6％的范围内。• For the majority of drugs studied, price increase was either below or equal to the inflation rate: entrectinib: -5%, selpercatinib: -13%, tepotinib: -4%, amivantamab: -1%, pralsetinib:-2%, and sotorasib: 0% (Figure 4)
引用Mondin A，Bertazza L，Barollo S，Pedron MC，Manso J，Piva I，Basso D，Merante Boschin I，Iacobone M，Pezzani R，Mian C和Mian C和Censi S（2023）
甲状腺甲状腺癌（MTC）是由甲状腺par骨C细胞引起的神经内分泌肿瘤。它占所有甲状腺恶性肿瘤的2％，占所有甲状腺结节的0.4-1.4％（1）。诊断时，MTC患者通常已经患有淋巴结受累和远处转移（分别为35％和13％的病例）。MTC I，II，III和IV患者的10年生存率分别为100％，93％，71％和21％（2）。一级治疗通常包括甲状腺自由基切除术和中央颈部淋巴结清扫术。通常需要其他治疗，尤其是在远处转移的患者中，但是细胞毒性化疗和放射治疗几乎没有效果（3）。MTC作为零星（75-80％）（SMTC）或遗传性肿瘤（HMTC）表示，是由于在traut（RET）突变期间重新排列的种系，作为多内分泌肿瘤2综合征（MEN2）的一部分。使用下一代靶向测序（NGS）对SMTC的分子表征，大约56％的患者携带体细胞RET突变，24％的患者具有RAS基因突变，而2％的患者具有涉及其他已知基因的突变，但约18％的测试对任何已知的遗传驱动器（4）。在参与SMTC的突变类型和患者的预后之间已经建立了关联：在携带体细胞RET突变，Met918THR（M918T）的患者中，情况要比具有其他RET突变的患者差，而在患有RAS基因突变的患者中，情况差（5）。管理高级SMTC仍然是一个挑战。cabozantinib和vandetanib仍然是治疗晚期MTC的最常用药物。因此，用于预后目的评估患者的基因突变状态是有用的，但更重要的是，更重要的是定向选择对高级形式的新型靶向治疗方法，例如高度选择性的RET抑制剂pralsetinib和selpercatinib，现在批准了用于治疗MTC（6），或crizotinib in n a al and crizotinib in n an Al art-race-rack-rk-rk-rk-rk-rk-rk-rk-rk-rk-rk-rk-rk-rk-rk-rk resk ress批准。不幸的是，在五名MTC患者中，遗传驱动因素仍然未知，因此很难确定其预后并确定可能的靶向疗法。酪氨酸激酶抑制剂（TKIS）（Cabozantinib和Vandetanib）表现出可变程度的效率（8），但尚未证明可以提高整体存活率（9）。不幸的是，MTC通常对TKI具有抵抗力，从而降低了其效率，因此患者的预后恶化。这两种药物的耐受性通常也很差，因此治疗必须经常进行
肿瘤学者寻求多种调查疗法
肿瘤学交易在2024年就整体价值和交易数量急剧下降。根据DealForma的数据，2024年以癌症为重点的许可和合并和收购（并购）交易量约为上一年约50％（图1）。，但2023年的数字被一项特别大的交易膨胀了：辉瑞（Pfizer）的430亿美元收购Seagen。癌症仍然是主要的交易类别，但是，数量和总价值都超过2024年生物制药交易的三分之一以上。总体而言，2024年的交易比上一年的交易较小，并且在早期进行，因为买家消化了大笔交易以及后期和销售资产的供应减少。最大的肿瘤学许可协议是默克公司（Merck＆Co。Inc.2024年以癌症为中心的最大收购是诺华购买了29亿美元的Morphosys。该交易包括批准的B淋巴细胞抗原CD19抑制剂Monjuvi（Tafasitamab）用于扩散的大B细胞淋巴瘤。，IT和其他以血液癌为中心的交易仅组成了2024年的近200次肿瘤许可和并购交易中的十二个。其余的以实心指示为中心，占所有被诊断的癌症的90％。癌症交易者的重点已经改变。现在，大多数人都在寻求罐头和模式，具有解决一系列肿瘤类型的潜力，而不是追逐适合越来越多的基因遗传定义突变的药物。目标是找到类似于Keytruda（Pembrolizumab）的泛伴奏大片，即Merck的250亿美元PD-1抑制剂。利基，在过去五年中数十亿美元的交易中列出的生物标志物定义的产品迄今未能产生相应的销售。其中包括Bristol Myers Squibb的Augtyro（重新对抗），针对ROS原始癌基因1受体酪氨酸激酶（ROS1）融合量，从2022年的41亿美元转弯点疗法交易和Eli Lilly的ReteVmo（selpercatinib）的reto-canceen-to retcos-poncos-poncos-notcoge-poncoge-poncon-nocogoge-poncon-notcogoge-pontos-poncon-notcogoge-pontos-notcogogeen-poncon-poncon-poncoge-pontos-poncon-ponto。肿瘤学购买。“针对性肿瘤学的小迹象尚未商业化，”索菲诺诺娃（Sofinnova）的普通合伙人Maha Katabi在2025年1月的J.P. Morgan Healthcare会议上的终点活动中总结了。“驱赶投资。”现在，金钱正在涉足资产和方法，在目标时，货币打开了更广泛的迹象。与主要的大型制药公司有关，仍然面临着关键大型爆炸案的专利到期，并且作为Novo Nordisk和Eli Lilly的胰高血糖素肽-1（GLP-1）激动剂，为跨代谢