XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemSerpina1
CRISPR/Cas9 介导的 SERPINA1 靶向基因插入治疗 Alpha-1
1 Clin Chem. 2006; 52:2180-2181。2 Blanco 等人 Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2017。3 Eur Respir J. 2017；50.1700198。* 严重 AATD 定义为具有 Pi*ZZ 基因型的个体（Silverman 等人，NEJM，2009）
医疗政策 - α -1抗胰蛋白酶缺乏症的基因检测
描述/背景α1-抗抗抑制蛋白缺乏α1-抗抑制蛋白蛋白缺乏症（AATD）是一种常染色体隐性遗传疾病，可降低功能性α1-抗抑制蛋白（AAT）蛋白的产生，或者在蛋白质类型的产生中产生功能性抗性的蛋白质类型。筛查研究的数据发现，美国AATD的患病率在2,857分之一至5,097个人中的1分之间。（1）AAT是一种急性相糖蛋白，主要在肝脏中合成并分泌到血液中。AAT蛋白的主要功能之一是保护肺部免受酶弹性酶的损伤。 弹性蛋白酶是对损伤和炎症的正常反应的一部分，如果不受AAT调节其作用，则会分解蛋白质，并会损害肺组织。 患有AATD的人患肺部疾病的风险增加。 alpha 1-抗抗蛋白酶缺乏症的AAT产生AAT的产生，由Serpina1基因编码，Serpina1基因是copinant的（每个基因副本都负责产生AAT的一半）。 尽管SERPINA1基因的75个序列变体（即75个可能的等位基因），但在北美只有少数几个。 大约95％的个体具有正常M等位基因序列（MM）的2份，平均血清AAT浓度范围为20至53μmol/l。 最常见的异常形式是Z和S等位基因。 具有2份Z等位基因（ZZ）副本的个体往往受到最严重的影响，平均血清AAT浓度为2.5至7μmol/L，并且慢性阻塞性肺疾病（COPD）的高风险。 （2）AAT蛋白的主要功能之一是保护肺部免受酶弹性酶的损伤。弹性蛋白酶是对损伤和炎症的正常反应的一部分，如果不受AAT调节其作用，则会分解蛋白质，并会损害肺组织。患有AATD的人患肺部疾病的风险增加。alpha 1-抗抗蛋白酶缺乏症的AAT产生AAT的产生，由Serpina1基因编码，Serpina1基因是copinant的（每个基因副本都负责产生AAT的一半）。尽管SERPINA1基因的75个序列变体（即75个可能的等位基因），但在北美只有少数几个。大约95％的个体具有正常M等位基因序列（MM）的2份，平均血清AAT浓度范围为20至53μmol/l。最常见的异常形式是Z和S等位基因。具有2份Z等位基因（ZZ）副本的个体往往受到最严重的影响，平均血清AAT浓度为2.5至7μmol/L，并且慢性阻塞性肺疾病（COPD）的高风险。（2）具有基因型SS和具有基因型MZ的杂合个体的个体患AAT水平中等较低的人的风险较低。serpina1基因或无效等位基因的致病变异的个体可能不会产生任何AAT，并且也有高风险。
慢性过敏真菌鼻鼻塞炎与α-1抗胰蛋白酶缺乏之间是否存在联系？案例报告
慢性过敏真菌鼻炎（AFRS）是一种非Inva Sive亚型，其特征是典型的CT和MRI发现，对真菌抗原和嗜酸性粘液粘蛋白具有疾病性，表明对真实性疾病的抗炎性反应表明对真实性疾病的真实性疾病[1]。某些暗示此诊断的特征包括一名年轻的IM竞争者单侧或不对称的患者涉及旁那鼻鼻窦；特应性，鼻息肉和鼻cast的存在史和缺乏明显的疼痛[2]。当前的这种情况治疗方案通常涉及一种联合医学和外科手术方法。alpha-1-抗抗蛋白酶（AAT）缺乏是由SERPINA1基因突变引起的遗传疾病，通常是肺和/或肝脏受累。患者可以呈现不同的基因型和表型。di抗衰变量通过抗抗蛋白酶的血清水平降低来确认
Stefania Ottaviani 博士 运营部门：肺病学......
项目摘要 - 摘要：Alpha1-抗胰蛋白酶（AAT）是由肝细胞产生的蛋白质，其主要功能是调节肺中中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）的蛋白水解作用。已描述了超过 420 种 SERPINA1 基因变体；病理变异会导致 AAT 生成减少，有时还会使蛋白质以聚合物的形式在肝细胞内积聚，使患者易患肺部和/或肝脏疾病。目前，严重 AAT 缺乏症 (DAAT) 患者的治疗方案包括肺或肝移植或替代疗法，即静脉输注源自纯化血浆的人类 AAT。肺或肝移植与技术和免疫并发症有关，并且都带来沉重的经济负担。标准替代疗法需要每周静脉注射 AAT，从而降低了生活质量。最近，一些基因编辑机制（碱基编辑器）经过测试，被报告为比其他方法更有效、更安全地纠正由 DAAT 等单核苷酸变异引起的疾病。碱基编辑器 (BE) 无需双链 DNA 断裂即可纠正核苷酸碱基，同时还可最大限度地减少基因编辑的不良后果，例如大片段缺失、插入/缺失、易位或其他染色体异常。意大利 AAT 缺乏症登记处 (RIDA1) 由 IRCCS Policlinico San Matteo 肺病科的意大利 AAT 缺乏症诊断参考中心协调，已登记了约 700 名因不同突变导致 DAAT 的患者。我们的目标是从具有不同病理基因型的 DAAT 患者的血液和尿液中生成诱导多能干细胞 (iPSC)，并将其分化为肝细胞 (iHep)。由于肝细胞是 AAT 的主要生产者，我们将使用 iHep 测试不同的基因编辑方法来纠正各种突变。因此，我们希望最终纠正 SERPINA1 基因中存在的突变，为 DAAT 的治疗开辟新的治疗选择。项目开始时间： 项目结束时间： 项目总成本： 2023 年 9 月 1 日 2025 年 8 月 31 日 100,000.00 总计 5 x 1000 股： 参考年份 5 x 1000： 收到 5 x 1000 资金的日期： 31,000.00 2021 年 2022 年 11 月 22 日 预算
优化 ABE 和 gRNA 以纠正 PiZ 突变……
在此工作过程中，腺嘌呤碱基编辑器被设计来纠正 SERPINA1 中致病的 PiZ 突变。由于关注点狭窄，优化的碱基编辑器不符合对 TadA* 脱氨酶变体或 spCas9 PAM 变体 3,4,5 的更一般建议。虽然精确纠正 PiZ 突变是最常见的编辑结果，但第二丰富的等位基因 (D341G A1AT) 表现出与野生型相当的分泌和弹性蛋白酶抑制特性。使用 LNP 递送技术，我们在 NSG-PiZ 转基因小鼠模型中评估了我们的碱基编辑方法。我们观察到平均 7 天时有益等位基因为 16.9%，3 个月时为 28.8%，此时接受治疗的动物血清 A1AT 水平相对于对照动物增加了 4.9 倍。弹性蛋白酶抑制能力的提高和单个 A1AT 亚型的质谱定量进一步证实了这一结果。肝脏病理也显著改善，测量结果显示 PAS-D 染色的 PiZ 小球减少。这些结果表明碱基编辑有可能解决 A1AT 缺乏症引起的肺病和肝病。
alpha1-蛋白酶抑制剂（Aralast NP，Glassia，prolastin ...
alpha1-蛋白酶抑制剂（合并的人血浆供体的α1抗胰蛋白酶）充当成年人维持治疗的增强疗法，其临床证据具有严重的α1-抗抗抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）。可用的产品是Aralast NP，Glassia，Prolastin C和Zemaira，而它们在临床上都不比其他产品更喜欢。prolastin是第一个，在1987年获得FDA批准（后来被Prolastin c取代）。该疗法的目的是通过抑制诸如中性粒细胞弹性酶等蛋白酶，恢复和维持α1-抗抗蛋白酶以保护水平并减缓肺损伤和肺气肿的进展。alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）是由serpina1基因的致病突变引起的遗传性疾病，负责产生蛋白质alpha-1抗胰蛋白酶（AAT），并导致AAT水平较低。这种缺乏会导致不平衡，从而允许相对无反应的蛋白酶活动会导致肺部破坏。肝脏，皮肤（胸肌炎）的可能性较小，也可能受到影响。alpha 1-蛋白酶抑制剂（Aralast NP，Glassia，Prolastin C，Zemaira [Human]）将在满足以下标准时覆盖：
未被充分重视的丝氨酸蛋白酶抑制剂家族
凝血障碍，导致严重的临床疾病：抗凝血酶 III (AT，SERPINC1)、α-1-抗胰蛋白酶 (A1AT，SERPINA1)、补体 C1 酯酶抑制剂 (C1INH，SERPING1) 和神经丝氨酸蛋白酶抑制剂 (NSP，SERPINI1) 分别与严重的凝血障碍、严重的肺气肿、血管性水肿和痴呆、癫痫和神经退行性疾病有关。人们经常没有讨论的是丝氨酸蛋白酶抑制剂的独特性质，这些性质使这些蛋白质能够如此有效地发挥功能，成为强大而广泛有效的中枢心血管、血液学和免疫反应途径调节剂——平衡血栓形成（血凝块形成）和血栓溶解（血凝块溶解）在止血、血管反应、肺功能、神经元信号传导和炎症等多种功能中。丝氨酸蛋白酶抑制剂在不同生理和进化背景下的普遍存在与四个核心特征相对应：（i）它们作为抑制剂的作用，专门作用于靶蛋白酶活性增加的位点；（ii）独特的“自杀式”抑制作用机制；（iii）能够靶向多种蛋白酶靶点；（iv）丝氨酸蛋白酶抑制剂结构适合于抑制活性的变构微调（Maas & de Maat，2021）。这种抑制机制已得到广泛研究。作为蛋白酶抑制剂发挥作用的丝氨酸蛋白酶抑制剂被折叠成高能结构，在相互作用时
中胚疾病链接和生物标志物
结果：这项研究中发现了几种生物标志物，以增强我们对CTA的理解。此外，我们的发现揭示了CTA和Ecto-secodermal疾病之间的显着关联，这之前尚未进行广泛探讨。值得注意的是，在发育前和发育后阶段都表达了24个双表达基因，这表明在牙齿完整性，修复和稳态中具有调节作用。代谢组学分析显示，与CTA独特相关的28个上调和17个下调的代谢产物。关键的代谢改变涉及核苷酸代谢，嘌呤代谢，氧化应激和WNT信号传导。高性能代谢物（AUC≥0.90），包括PEG N5（0.99），PEG N6（0.98）（0.98）（0.98），PEG-4（0.97），PEG N7（0.96），PEG N8（0.95），0.94（0.94），咖啡因（0.94），咖啡因（0.94），Hydroxycaproic（0.91）和Alpha-Alpha-Apperyl（0.91）和Alphaa-appArty基因（0.91）（0.91）（0.91）（0.91）（0.91）强大的诊断潜力。CTA患者在对照组中显示292例独特的代谢产物与238例，表明代谢途径改变。蛋白质组学分析鉴定出76个上调和33个下调的基因，并具有关键的生物标志物[SERPINA1（0.92），PZP（0.90），FGA（0.91），TLN1（0.94），FGB（0.95）]，显示AUC-ROC≥0.90。pan-omics融合，然后进行弦分析确定了20个与先天性牙齿发育量信号密切相关的中央集线器基因。
diagmol（e）_01.02.2025
常规检验α-肌血症（TPSAB1和TPSB2）淀粉样变性（家族性，TTR）AS，Angelman综合征NaApeceped（AIRE）Beckwith-Wiedemann（BWS）恶性。黑色素瘤（CDKN2A）NaEGFR突变（T790M等）在CtDNA上（仅在Streck Bct或Paxgene DNA管中）FG（Keller Clanslome，Med12）NaHblrg，Gilbert综合征（UGT1A1）naHblrg，她差异。胃癌（CDH1）Na na hed，低蛋白外胚性发育不良（EDA）HFE-HH，HERED。