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开发一流的双重 Sirt2/HDAC6 抑制剂作为双重抑制微管蛋白去乙酰化的分子工具
摘要：微管蛋白去乙酰化酶 sirtuin 2 (Sirt2) 和组蛋白去乙酰化酶 6 (HDAC6) 的失调与癌症和神经退行性疾病的发病机制有关，因此这两种酶是药物干预的有希望的靶点。在此，我们报告了首创的双重 Sirt2/ HDAC6 抑制剂的设计、合成和生物学表征，作为双重抑制微管蛋白去乙酰化的分子工具。使用生化体外测定和基于细胞的靶标参与方法，我们确定 Mz325 ( 33 ) 是两种靶标酶的强效选择性抑制剂。Sirt2 和 HDAC6 与 33 的构造块复合物的 X 射线晶体结构进一步证实了对两个靶标的抑制。在卵巢癌细胞中，与单独或联合使用未结合的 Sirt2 和 HDAC6 抑制剂相比， 33 对细胞活力的影响增强。因此，我们的双重 Sirt2/HDAC6 抑制剂是研究微管蛋白去乙酰化双重抑制的后果和治疗潜力的重要新工具。■ 简介
间歇性禁食和热量限制为...
摘要阿尔茨海默氏病和多发性硬化症是神经退行性疾病，旨在减少症状进展的昂贵且复杂的治疗方法。但是，由于缺乏足够的疗法和一线治疗造成的不良影响，因此有必要实施更好的补充治疗方法，不会产生重大副作用并改善症状。热量限制和间歇性禁食已被证明是通过免疫，代谢和生理机制在神经退行性疾病中的新颖而有益的策略。确定在多发性硬化症和阿尔茨海默氏病中使用间歇性禁食和热量限制作为一种新的治疗方法，这是对国家和国际科学期刊的原始文章的叙事回顾，英语和西班牙语的叙述，没有比五年更高的陈词滥调。使用热限制和间歇性禁食的使用产生了积极的变化，从而导致促炎性状态，氧化应激和衰老的降低。正在考虑调节疾病进展并改善腺苷单磷酸激酶，胰岛素样生长因子和Sirtuin酶途径的认知功能，从而产生神经保护作用。
o凋亡效果
摘要：虽然已知来自Angelicae Dahuricae的同含同胞毒素具有抗病毒，抗糖尿病，抗炎和抗肿瘤作用，但其潜在的抗肿瘤机制到目前为止仍然难以捉摸。因此，在肝细胞癌（HCCS）中探索了同氨基肌蛋白的凋亡机制。在这项研究中，同层抑制了HUH7和HEP3B HCC的生存能力，并增加了SubG1凋亡部分，并且也废除了HUH7和HEP3B细胞中Pro-Poly-ADP核糖聚合酶（Pro-parp）和Pro-Caspase 3的表达。另外，同氨基氨基氨基氨基蛋白废除了细胞周期蛋白D1，Cyclin E1，CDK2，CDK4，CDK6，P21作为HUH7和HEP3B细胞中与G1相阻滞相关的蛋白的表达。有趣的是，Isoimimporatorin通过免疫沉淀（IP）降低了C-Myc和Sirtuin 1（SIRT1）的表达和结合，HUH7细胞中的结合评分为0.884。此外，同层抑制剂抑制了蛋白酶体抑制剂MG132对C-MYC的过表达，并抑制了HUH7细胞中环己酰胺治疗的C-MYC稳定性。总体而言，这些发现支持了新的证据，即C-Myc和SIRT1的关键作用至关重要地参与HCC中的同性氨基氨基肌蛋白诱导的凋亡，这是肝癌治疗中有效的分子靶标。
SGLT2抑制剂的心脏保护和抗癌作用
Akt¼蛋白激酶B; ALP¼碱性磷酸酶； a-sma¼a -smooth肌肉肌动蛋白； AMPK¼腺苷单磷酸 - 活化的蛋白激酶； ANP¼14钠肽； Arn¼血管紧张素受体Neprilysin抑制剂； AST¼天冬氨酸氨基转移酶； ATF-4¼激活转录因子4； BAX¼Bcl-2相关X蛋白； B-MHC¼B-肌球蛋白重链； bohb¼b-羟基丁酸酯； BNP¼B型纳特里尿肽； CAT¼过氧化氢酶； CFR¼冠状动脉储备； CK-MB¼肌酸激酶MB; CRS¼心脏综合征； CTNT¼心脏肌钙蛋白T;潮湿¼损伤相关的分子模式； dox¼阿霉素; ECG¼心电图； ef¼射血分数； EIF-2a¼真核生物起始因子2 a; Er¼内质网; ERK¼1.1.1/1/14; FGF¼FIMBLAST生长因子； FS¼部分缩短； g-csf¼1/1/14 GM-CSF¼1/1/1/14 GRP78¼葡萄糖调节的蛋白78; HTN¼高血压； I.P.¼腹膜内； IL¼白痴； IL¼白痴； IL¼白痴； iNOS¼诱导一氧化氮合酶； LDH¼14乳酸脱氢酶； LV¼左心室； lvedd¼左心室末端直径； lvesd¼左心室末端音直径； LVIDD¼左心内直径在末端末端；末端收缩处的LVIDS¼左心内直径； MDA¼MALONDIALLEDEDEDE; MMP¼基质金属肽酶； MPO¼髓过氧化物酶；雷帕霉素的mtor¼哺乳动物靶标； mybpc3¼结合蛋白C3; MyD88¼髓样差异反应88; NCD¼正常食物饮食； NF-kb¼核因子kappa-b; NLRP3¼NOD样受体蛋白3;无¼一氧化氮； NOX-1¼NADPH氧化酶1; NOX-2¼NADPH氧化酶2; NRF2¼核因子红细胞2 - 相关因子2； NT-Proanp¼n末端Pro - 心房纳地肽； NT-PROBNP¼N末端Pro - B型纳地尿肽； p38¼p38有丝分裂原激活的蛋白激酶； PARP¼聚（二磷酸腺苷 - 核糖）聚合酶； PERK¼蛋白激酶R样性内质网激酶； PGC¼过氧化物酶体增殖物 - 激活的受体共激活剂； PI3K¼磷酸肌醇3-激酶； PPAR¼过氧化物酶体增殖物 - 活化受体； QTC¼校正的QT; SIRT1¼SIRTUIN1; Sirt3¼Sirtuin3; Smad3¼母亲反对脱皮的同源物3； SOD¼超氧化物歧化酶； TGF¼转化生长因子； TLR9¼Toll样受体9; TNF¼肿瘤坏死因子； XO¼黄嘌呤氧化酶；其他缩写如表1所示。
SIRT2抑制作用可预防心脏肥大和心力衰竭
sirtuins（Sirt）表现出脱乙酰化或ADP-核糖基转移酶活性，并调节细胞核，线粒体和细胞质中的各种细胞过程。尚不清楚唯一驻留在细胞质中的SIRTUIN SIRT2在心力衰竭发展（HF）和心脏肥大中的作用。在本文中，我们表明删除SIRT2（SIRT2 - / - ）的小鼠的心脏在缺血 - 重新灌注（I/R）和压力重载（PO）后显示出改善的心脏功能（PO），这表明SIRT2对压力的响应对心脏中的心脏不良效应发挥了不良适应性作用。在具有心肌细胞特异性SIRT2缺失的小鼠中获得了相似的结果。机械研究表明，SIRT2调节核因子的细胞水平和活性（红细胞衍生的2）类似2（NRF2），从而导致抗氧化剂蛋白的表达降低。在sirt2 - / - 鼠标心脏中删除NRF2，在PO之后逆转了保护。最后，用特定的SIRT2抑制剂对小鼠心脏进行处理可减少心脏大小，并减轻对PO的心脏肥大。这些数据表明SIRT2在心脏中具有有害作用，并且在HF和心脏肥大的进展中起作用，这使该蛋白成为SIRT家族的独特成员。此外，我们的研究还通过以药理学为目标，为心脏肥大的治疗提供了一种新颖的方法，为治疗这种疾病提供了一种新颖的途径。
利用 NAMPT 的其他作用进行癌症治疗
肿瘤细胞对 NAD + 的需求增加。因此，许多癌症表现出对 NAD + 产生途径的依赖性增加。这种依赖性可以通过药物靶向 NAMPT（NAD + 挽救途径中的限速酶）进行治疗。尽管在癌症模型中使用 NAMPT 抑制剂的临床前数据很有希望，但早期的 NAMPT 抑制剂在几项早期临床试验中显示出有限的疗效，因此需要确定药物组合等策略来增强其疗效。虽然 NAMPT 抑制剂对癌细胞能量代谢障碍的影响已有详细描述，但最近的见解发现了许多其他可靶向的细胞过程，这些过程受到 NAMPT 抑制的影响。这些包括 sirtuin 功能、DNA 修复机制、氧化还原稳态、分子信号传导、细胞干性和免疫过程。本综述重点介绍了最近关于 NAMPT 抑制剂对恶性细胞非代谢功能的影响的研究结果，重点介绍了如何在临床上利用这些信息。将 NAMPT 抑制剂与其他针对 NAD + 依赖性过程的疗法相结合，或选择具有特定弱点并可与 NAMPT 抑制剂共同靶向的肿瘤，可能为利用该酶的多种功能获得更大治疗效益提供机会。
去泛素酶在心脏病中的作用
缩写：AAC：腹主动脉肿块； CVB3：Coxsackie病毒B3； CYLD：囊肿症； DCM：扩张的心肌病； DM：糖尿病； DUSP1：双重特异性磷酸酶1； EGFR：表皮生长因子受体； ER：内质网； FSTL1：卵泡样蛋白1； GPX4：谷胱甘肽过氧化物酶4； HAUSP：疱疹病毒相关的泛素特异性蛋白酶； HIF-1α：低氧诱导因子-1α； I/R：缺血再灌注； JAMMS：JAB1/MPN/MOV34金属蛋白酶； KDM3A：赖氨酸特异性脱甲基酶3a; mettl3：类似甲基转移酶的3; MI：心肌梗塞； MIDYS：MIDYS家庭主题与含有新颖的配音家庭的泛素互动； MJD：Machado Joseph病蛋白； NAD +：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸； OTU：卵巢肿瘤相关的蛋白酶；耳鼻蛋白：具有线性链接特异性的OTU去泛素酶； PAC：肺动脉连接； RHD：风湿性心脏病； RVH：右心肥大； SERCA2A：SARCO/内质网Ca2 + -ATPase； sirt：sirtuin; Slim1：骨骼肌lim蛋白1； STAT3：转录3的信号换能器和激活因子； T2DM：type2糖尿病； TAC：跨动脉缩空； TAK1：转化生长因子激活的激酶1； UCHS：泛素C末端水解酶； USP：泛素特异性蛋白酶； YB-1：Y-box结合蛋白-1。
在实验药物诱导的肝细胞损伤中，信号分子AMPK和SIRT1的调节调制
目标。目前可用的药物在支持受伤的肝细胞的再生方面几乎没有提供。先前的实验研究表明，白藜芦醇和二甲双胍，AMP激活蛋白激酶（AMPK）和SIRTUIN 1（SIRT1）的特异性激活剂较少，可以有效地减弱急性肝损伤。这项实验研究的目的是阐明AMPK和SIRT1活性的调节是否可以改变药物/扑热息痛（APAP）诱导的肝细胞损伤体外。方法。原发性大鼠肝细胞通过特定的合成激活剂和SIRT1和AMPK的抑制剂的相互组合预处理，然后是毒性剂量的APAP。在培养结束时，收集了培养基样品，以对丙氨酸 - 氨基转移酶和亚硝酸盐水平进行生化分析。肝细胞生存力，硫巴比妥的反应性物质，SIRT1和AMPK活性以及蛋白质表达。结果。APAP的有害作用与AMPK和SIRT1活性降低以及蛋白质的脱位有关，以及肝细胞中氧化应激的增强。添加AMPK激活剂（AICAR）或SIRT1激活剂（CAY10591）显着减弱了AMPK抑制剂（化合物C）对APAP肝毒性的有害作用。此外，CAY10591但没有明显降低APAP与SIRT1抑制剂（EX-527）的有害作用。结论。我们的发现表明，AMPK活性的降低与APAP的肝毒性作用有关，这可能会通过SIRT1激活剂的给药而大大减弱。这些发现表明，AMPK和SIRT1活性的差异调节可能会在未来提供有趣且新颖的治疗机会来对抗肝细胞损伤。
关键评论
背景：糖尿病（DM）是一类代谢疾病的类别，影响了全球约5％的人。与DM相关的高死亡率主要是由于其严重的临床并发症，包括糖尿病性肾病，视网膜病变，神经病和心肌病。白藜芦醇（RSV）是一种天然的，生物活性的多酚，已知在动物模型和人类中具有各种健康促进作用。目的：在这篇综述中，我们回顾了RSV在糖尿病并发症中的预防和治疗作用，重点是其分子作用机制。方法：为了准备本综述，有关此主题的所有基本和临床文献都是通过电子数据库进行的，包括PubMed，Web of Science，Scopus和Google Scholar。因此，我们总结了先前的研究，这些研究评估了RSV对糖尿病并发症及其机制的影响。本评论中只有截至2023年1月的英语研究。结果：RSV改善葡萄糖稳态，降低胰岛素抵抗，诱导自噬，调节脂质代谢，保护胰腺β-细胞，减轻代谢性疾病，并增加GLUT4表达。RSV引起的这些作用与这种多酚剂在糖尿病患者的各种器官中的AMP激活蛋白激酶和Sirtuin 1的sion/活性的能力密切相关，从而导致预防和治疗糖尿病并发症。结论：RSV是改善糖尿病并发症的有希望的化合物。此外，据报道，RSV的抗氧化和抗炎特性与其在糖尿病并发症中的作用有关，例如视网膜病变和肾病。但是，需要进一步研究RSV的确切抗原抗原机制。
SIRT6 的药理激活可通过调节细胞代谢和蛋白质翻译来抑制头颈部和食道鳞状细胞癌的进展
Sirtuin 6 (SIRT6) 是一种 NAD+ 依赖性组蛋白去乙酰化酶，已证实可在多种癌症类型中发挥抑癌基因的作用，包括头颈部鳞状细胞癌和食道鳞状细胞癌 (HNSCC 和 ESCC)。然而，在 HNSCC 和 ESCC 中激活 SIRT6 的疗法的潜力仍未被探索。在这项工作中，我们研究了变构 SIRT6 激活剂 MDL-800 在体外和体内 HNSCC 和 ESCC 细胞系中的治疗潜力和作用机制。首先，我们表明 MDL-800 治疗通过抑制 HNSCC 和 ESCC 细胞系的增殖和迁移在体外表现出广泛的抗肿瘤活性。在细胞衍生的异种移植小鼠模型中，MDL-800 治疗有效延缓了两种癌症模型中的肿瘤生长。从机制上讲，我们利用全局 H3K9ac 乙酰化分析和蛋白质阵列证明 MDL-800 治疗可有效抑制葡萄糖代谢和蛋白质翻译，而这些是由 mTOR、E2F 相关 G1/S 转录、核糖体蛋白 S6 (S6) 和 4E-BP1 活性受阻引起的。这种 mTOR 抑制会诱导涉及 IGF-1R/INSR 激活的反馈回路，从而促使葡萄糖进入细胞。由于 PI3K/AKT 通路变得过度活跃，IGF1R 激活限制了 MDL-800 的抗肿瘤活性。使用 alpha 特异性 PI3K 抑制剂 (BYL719/Alpelisib) 阻止该反馈回路，当 MDL-800 和 BYL719 结合使用时可产生协同抗肿瘤作用。在体内，MDL-800 和 BYL719 的联合治疗可延长反应时间，即使在初始治疗后 30 天也观察到最小的进展。总体而言，我们的研究确定了 HNSCC 和 ESCC 中 SIRT6 激活的分子机制。我们的研究结果表明，SIRT6 激活剂可能具有治疗潜力，无论是单独使用还是与 PI3K 抑制相结合，都可以治疗 SIRT6 下调并作为肿瘤抑制因子的癌症。