1 印度海得拉巴校区比拉尼比拉理工学院生物科学系,海得拉巴 500078,印度;p20170002@hyderabad.bits-pilani.ac.in (GPS);sridev.mohapatra@hyderabad.bits-pilani.ac.in (SM) 2 印度科学与技术研究所东北科学技术研究所 (CSIR-NEIST) 生物科学与技术部,乔尔哈特 785006,印度;debajitbnc@gmail.com (DD);channakeshav@neist.res.in (CC) 3 印度水稻研究所 ICAR,海得拉巴 500030,印度;Satendra.KM@icar.gov.in (SKM);phosphdiester21@gmail.com (MS);rmsundaram34@gmail.com (RMS); cnneeraja@gmail.com (NNC); sakhare.akshaya@gmail.com (ASS) 4 国际半干旱热带作物研究所(ICRISAT)基因组学和系统生物学卓越中心,海得拉巴 502324,印度;manishroorkiwal@gmail.com 5 西澳大利亚大学农业研究所,珀斯,西澳大利亚州 6009,澳大利亚 6 州立农业生物技术中心,作物和食品创新中心,食品未来研究所,默多克大学,西澳大利亚州默多克 6150,澳大利亚* 通讯地址:ponnukota@gmail.com (SK); rajeev.varshney@murdoch.edu.au (RKV); gireesha@hyderabad.bits-pilani.ac.in (GM); 电话:+91-40-245-91268 (SK); +91-84-556-83305 (RKV);+91-40-66303697 (GM) † 同等贡献。
商业发展公司 (11.09%) 金融 (11.09%) ARCC Ares Capital Corporation BXSL Blackstone Secured Lending Fund OBDC Blue Owl Capital Corporation CSWC Capital Southwest Corporation FSK FS KKR Capital Corporation GSBD Goldman Sachs BDC, Inc. GBDC Golub Capital BDC, Inc. HTGC Hercules Capital, Inc. MAIN Main Street Capital Corporation MFIC MidCap Financial Investment Corporation OCSL Oaktree Specialty Lending Corporation PFLT PennantPark Floating Rate Capital, Limited PSEC Prospect Capital Corporation TSLX Sixth Street Specialty Lending, Inc. TRIN Trinity Capital, Inc. 普通股 (36.21%) 通信服务 (5.76%) T AT&T, Inc. BCE BCE, Inc. CHT 中华电信股份有限公司 ORAN Orange SA SKM SK Telecom Company, Limited TEF Telefonica SA TU TELUS Corporation TKC Turkcell Iletisim Hizmetleri AS VZ Verizon Communications, Inc. VOD 沃达丰集团 PLC
This article: Zeleva B, Verstappen A, Overman DM, Ahmad F, Ali SKM, The Hales ZY, Atalah JG, Baker-Smith C, Basken A, Basque A, Basque JS, Benson H, Carose S, Chowdhury D, Eice MS, Cooper DS, Deanfield JE, Dearani J, Valley B, Dodds KM, Black, Edwin F, Ecourian E, NN Fatema, Commantion A, Hasan B, Henry L, Hugoman C C, Kumar RK, Lopez KN, Macedo AP, Marino BS, Marwali EM, Meijboom FJ, SS Mattos, Najm H, Newlin D, Novick WM, Qureshi SSA, Rahmat B, Raylman R, Saltik IL, Sable C, Sanda A, Scanlan E, Smith JD,圣路易斯,Tchervenkov CI,Tiong KG,Life V,Sylle S,Wilkinson JL,Zuhlke L和Jacobs JP(2023)Young中的心脏病学33:1277 - 1287。doi:10.1017/s1
急性髓样白血病(AML)是一种遗传异质性恶性肿瘤,其特征是髓样前体细胞的克隆膨胀。基因组分析的进步增强了我们对AML发病机理的理解,从而鉴定了复发突变,包括TP53,FLT3,MUC4,RAS,RAS和IDH1/2。这些突变显着影响治疗反应和预后,TP53突变赋予了较差的结果和对常规疗法的抵抗力。尽管基于Venetoclax的方案出现了,但阻力机制仍然存在,因此需要发展新型的治疗策略。本研究旨在研究药物组合使用体外AML细胞系和体内斑马鱼胚胎异种移植模型的AML治疗的功效。具体来说,我们专注于两种药物组合。 Pan-RAF抑制剂LY3009120与MTOR抑制剂Sapanisertib(指定为LS)和JAK1/2抑制剂ruxolitinib结合使用ERK抑制剂Ulixertinib(指定为RU)。该研究整合了实时细胞活力测定,异种移植成像和基因组分析,以评估药物疗效并探索治疗反应与突变谱之间的相关性,尤其是TP53,FLT3和MUC4突变。与基于Venetoclax的治疗可降低AML细胞系的细胞活力相比,LS和RU这两种组合都表现出了优异的功效。LS组合显示MOLM16和SKM细胞中细胞活力的显着降低,而RU表现出可比的功效,毒性较低。在斑马鱼胚胎中,LS组合有效地抑制了异种移植的人AML细胞的增殖,这表明荧光信号降低,表明细胞死亡。RU组合还破坏了生存信号通路,显示了作为治疗策略的希望。此外,在药物反应和突变谱之间确定了与TP53,FLT3和MUC4突变之间的相关性,从而显着影响对LS和RU组合的敏感性。这些发现支持LS和RU作为当前临床方案的有效替代方案的进一步发展,对个性化AML治疗的影响。
我们感谢卫生部通过位于盖伊和圣托马斯 NHS 基金会信托和伦敦国王学院的国家卫生研究所 (NIHR) 生物医学研究中心、NIHR 曼彻斯特生物医学研究中心和牛皮癣协会提供的资金支持。本文表达的观点为作者的观点,不一定代表 NHS、NIHR 或卫生和社会保健部的观点。SKM 由医学研究委员会 (MRC) 临床学术研究合作伙伴奖 (MR/T02383X/1) 资助。ND 由英国健康数据研究 (MR/S003126/1) 资助,后者由英国 MRC、工程和物理科学研究委员会、经济和社会研究委员会、卫生和社会保健部 (英格兰)、苏格兰政府卫生和社会保健局首席科学家办公室、卫生和社会保健研究与发展部 (威尔士政府)、公共卫生署 (北爱尔兰)、英国心脏基金会和威康信托基金资助。 ZZNY 由曼彻斯特大学 NIHR 学术临床讲师资助。CEMG 是 NIHR 名誉高级研究员,部分资金由 MRC(MR/101 1808/1)提供。CEMG 和 RBW 部分资金由 NIHR 曼彻斯特生物医学研究中心提供。SML 由 Wellcome 临床科学高级研究员奖学金(205039/Z/16/Z)提供;本研究全部或部分资金由 Wellcome Trust [205039/Z/16/Z] 提供。为了实现开放获取,作者已将 CC BY 公共版权许可应用于此提交的任何作者接受稿件 (AAM) 版本。 SML 还得到英国健康数据研究中心 ( 资助编号 LOND1 ) 的支持,该研究中心由英国医学研究委员会、工程与物理科学研究委员会、经济与社会研究委员会、英国卫生与社会保健部、苏格兰政府卫生与社会保健局首席科学家办公室、威尔士政府卫生与社会保健研究与发展部、北爱尔兰公共卫生署、英国心脏基金会和威康信托基金会资助。