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上下文相关的异构体特异性 PI3K 抑制导致肝细胞癌细胞产生耐药性
背景：原发性肝癌 (HCC) 的靶向治疗仅限于多激酶抑制剂，由于在慢性肝病阶段和肝硬化期间形成的 HCC 具有异质性分子性质，因此对这些药物的耐药性并不完全有效。尽管联合疗法可以通过协同作用提高靶向疗法的效率，但抑制剂的异构体特异性作用通常被忽略。本研究集中于 PI3K/Akt/mTOR 通路和异构体特异性 PI3K-α 抑制剂 (PIK-75) 或 PI3K-β 抑制剂 (TGX-221) 与索拉非尼在 PTEN 背景下的不同组合生物活性。方法：通过实时细胞生长、细胞周期和细胞迁移测定研究抑制剂对 PTEN 充足的 Huh7 和缺乏的 Mahlavu 细胞的生物活性。使用 edgeR 工具识别 RNA-Seq 中差异表达的基因。使用人类相互作用组上的 Prize Collecting Steiner Tree (PCST) 对治疗特异性通路进行系统级网络分析，并使用 Cytoscape 平台可视化富集网络。结果：我们从索拉非尼和 PIK-75 和 TGX-221 联合治疗中获得的数据显示出相反的效果；虽然 PIK-75 对 Huh7 细胞表现出协同作用导致细胞凋亡，但索拉非尼与 TGX-221 表现出拮抗作用并显著促进 PTEN 缺陷型 Mahlavu 细胞的细胞生长。在 PTEN 缺陷型和充足型细胞中鉴定了 PIK-75 和 TGX-221 抑制剂联合治疗的转录组状态。重建并深入分析了分子相互作用和细胞信号通路，以了解 PI3K-α（PIK-75）和 PI3K-β（TGX-221）抑制剂与索拉非尼之间的不同协同或拮抗作用的机制。结论：同时构建和分析了本研究中提出的差异表达细胞网络，揭示了异构体特异性 PI3K 抑制在 PTEN 充足和缺乏的肝癌细胞中的不同后果。我们证明了在联合治疗期间，上下文依赖性和异构体特异性 PI3K/Akt/mTOR 信号抑制在药物耐药中的重要性。（https://github.com/cansyl/Isoform-spesific-PI3K-inhibitor-analysis）。
与palbociclib相关的手脚脚皮肤反应
1。thill M，Schmidt，M。基于乳腺癌的基于细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂治疗过程中不良事件的管理。ther Adv Med oncol。2018; 10：1-12。 2。 Guo L，Hu Y，Chen X等。 细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂PALBOCIBIB在癌症治疗中的安全性和功效概况：临床试验的荟萃分析。 癌症医学。 2019; 8（4）：1389-1400。 3。 khan，Naj，Alsharedi，M。乳皮皮疹：一种罕见的palbociclib诱导的皮肤病学毒性。 cureus。 2020; 12（9）：E10229。 4。 Porta，C，Paglino，C，Imarisio，I，Bonomi，L。揭露Pandora的花瓶：新型抗癌药的新毒性问题日益严重。 索拉非尼和舒尼替尼的案例。 临床经验。 2007; 7：127-134。 5。 不良事件的常见术语标准（CTCAE）版本5。 发布：11月27日。 美国卫生与公共服务部，国家癌症研究所国家卫生研究院。 6。 Autier，J，Escudier，B，Wechsler，J等。 对索拉非尼的皮肤不良反应的前瞻性研究，索拉非尼是一种新型的多次激酶抑制剂。 Arch Dermatol。 2008; 144（7）：886-892。 7。 Curry，JL，Falchook，GS，HWU，W等。 用选择性第二代BRAF抑制剂治疗的转移性黑色素瘤中肿瘤形态和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的表达的变化。 Am J Dermatopathol。 2013; 35：125-128。2018; 10：1-12。2。Guo L，Hu Y，Chen X等。 细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂PALBOCIBIB在癌症治疗中的安全性和功效概况：临床试验的荟萃分析。 癌症医学。 2019; 8（4）：1389-1400。 3。 khan，Naj，Alsharedi，M。乳皮皮疹：一种罕见的palbociclib诱导的皮肤病学毒性。 cureus。 2020; 12（9）：E10229。 4。 Porta，C，Paglino，C，Imarisio，I，Bonomi，L。揭露Pandora的花瓶：新型抗癌药的新毒性问题日益严重。 索拉非尼和舒尼替尼的案例。 临床经验。 2007; 7：127-134。 5。 不良事件的常见术语标准（CTCAE）版本5。 发布：11月27日。 美国卫生与公共服务部，国家癌症研究所国家卫生研究院。 6。 Autier，J，Escudier，B，Wechsler，J等。 对索拉非尼的皮肤不良反应的前瞻性研究，索拉非尼是一种新型的多次激酶抑制剂。 Arch Dermatol。 2008; 144（7）：886-892。 7。 Curry，JL，Falchook，GS，HWU，W等。 用选择性第二代BRAF抑制剂治疗的转移性黑色素瘤中肿瘤形态和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的表达的变化。 Am J Dermatopathol。 2013; 35：125-128。Guo L，Hu Y，Chen X等。细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂PALBOCIBIB在癌症治疗中的安全性和功效概况：临床试验的荟萃分析。癌症医学。2019; 8（4）：1389-1400。 3。 khan，Naj，Alsharedi，M。乳皮皮疹：一种罕见的palbociclib诱导的皮肤病学毒性。 cureus。 2020; 12（9）：E10229。 4。 Porta，C，Paglino，C，Imarisio，I，Bonomi，L。揭露Pandora的花瓶：新型抗癌药的新毒性问题日益严重。 索拉非尼和舒尼替尼的案例。 临床经验。 2007; 7：127-134。 5。 不良事件的常见术语标准（CTCAE）版本5。 发布：11月27日。 美国卫生与公共服务部，国家癌症研究所国家卫生研究院。 6。 Autier，J，Escudier，B，Wechsler，J等。 对索拉非尼的皮肤不良反应的前瞻性研究，索拉非尼是一种新型的多次激酶抑制剂。 Arch Dermatol。 2008; 144（7）：886-892。 7。 Curry，JL，Falchook，GS，HWU，W等。 用选择性第二代BRAF抑制剂治疗的转移性黑色素瘤中肿瘤形态和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的表达的变化。 Am J Dermatopathol。 2013; 35：125-128。2019; 8（4）：1389-1400。3。khan，Naj，Alsharedi，M。乳皮皮疹：一种罕见的palbociclib诱导的皮肤病学毒性。cureus。2020; 12（9）：E10229。4。Porta，C，Paglino，C，Imarisio，I，Bonomi，L。揭露Pandora的花瓶：新型抗癌药的新毒性问题日益严重。索拉非尼和舒尼替尼的案例。临床经验。2007; 7：127-134。 5。 不良事件的常见术语标准（CTCAE）版本5。 发布：11月27日。 美国卫生与公共服务部，国家癌症研究所国家卫生研究院。 6。 Autier，J，Escudier，B，Wechsler，J等。 对索拉非尼的皮肤不良反应的前瞻性研究，索拉非尼是一种新型的多次激酶抑制剂。 Arch Dermatol。 2008; 144（7）：886-892。 7。 Curry，JL，Falchook，GS，HWU，W等。 用选择性第二代BRAF抑制剂治疗的转移性黑色素瘤中肿瘤形态和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的表达的变化。 Am J Dermatopathol。 2013; 35：125-128。2007; 7：127-134。5。不良事件的常见术语标准（CTCAE）版本5。发布：11月27日。美国卫生与公共服务部，国家癌症研究所国家卫生研究院。 6。 Autier，J，Escudier，B，Wechsler，J等。 对索拉非尼的皮肤不良反应的前瞻性研究，索拉非尼是一种新型的多次激酶抑制剂。 Arch Dermatol。 2008; 144（7）：886-892。 7。 Curry，JL，Falchook，GS，HWU，W等。 用选择性第二代BRAF抑制剂治疗的转移性黑色素瘤中肿瘤形态和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的表达的变化。 Am J Dermatopathol。 2013; 35：125-128。美国卫生与公共服务部，国家癌症研究所国家卫生研究院。6。Autier，J，Escudier，B，Wechsler，J等。对索拉非尼的皮肤不良反应的前瞻性研究，索拉非尼是一种新型的多次激酶抑制剂。Arch Dermatol。2008; 144（7）：886-892。 7。 Curry，JL，Falchook，GS，HWU，W等。 用选择性第二代BRAF抑制剂治疗的转移性黑色素瘤中肿瘤形态和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的表达的变化。 Am J Dermatopathol。 2013; 35：125-128。2008; 144（7）：886-892。7。Curry，JL，Falchook，GS，HWU，W等。用选择性第二代BRAF抑制剂治疗的转移性黑色素瘤中肿瘤形态和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的表达的变化。Am J Dermatopathol。2013; 35：125-128。2013; 35：125-128。
酪氨酸激酶抑制剂转移性实体瘤患者的中央视网膜静脉阻塞：病例系列和文献综述的报告
一个65岁的男子突然在右眼突然降低了20天的视力。他在左手根治性肾切除术后2年以上，每天在索拉非尼400毫克的常规方案400毫克的疗法方案。尚无据报道眼或全身性疾病或全身药物。在体格检查中，右眼的视力（VA）在数字上。以14 mmHg记录了右眼的眼内压（IOP）。注意到了温和的白内障。底面检查，眼底照片和光学相干断层扫描（OCT）B扫描（图1）显示出严重的我的视网膜静脉，散射的视网膜出血和CWS，在后极中没有明显的非灌注区域或新生血管中的CWS。进行了右眼CRVO的诊断。同型半胱氨酸，蛋白C和S，活化的蛋白C和抗肉豆蔻酶水平在正常范围内的CRVO和血栓形成症的全身危险因素筛选。长期使用索拉非尼被认为是CRVO的可能主要原因。开出了持续释放的玻璃体内地塞米松植入物（IDI，Ozurdex，Allergan）。注射后一个月，我的右眼完全解决了，但在两个月后的下一次访问中重复了。总共，由于我反复的吸收和复发，他的3个月间隔又进行了3个月的注射，这比以前的复发不那么严重。四次注射后，黄斑一直没有流体，直到9个月后的上一次访问，他的VA提高到20/133。
随机对照试验的贝叶斯网络分析
2018 年，美国估计有 42,220 例肝细胞癌和肝内胆管癌新发病例和 30,200 例死亡病例 [1]。这些死亡病例大多数是由于肝细胞癌 (HCC)，这是最常见的原发性肝癌 [2]。在全球范围内，肝癌是癌症死亡的第四大原因 [3]。HCC 最常与慢性乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染有关，尤其是并发肝硬化，这限制了手术切除的可行性 [4]。对于适合手术的患者，肝移植和手术切除仍然是早期 HCC 最有效的治疗方法。不幸的是，绝大多数患者在被诊断为 HCC 时已处于晚期，肿瘤无法切除。以往，晚期HCC预后不佳，治疗仅限于经动脉化疗栓塞、射频消融、放射治疗和全身药物治疗[5]。欧洲SHARP试验首次证明，多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）索拉非尼可延长不可切除的HCC患者的中位生存期，优于安慰剂[6]。随后，更多靶向药物相继问世，并在II期或III期临床试验中证明其有效且安全[7]。尽管已有研究将这些药物的有效性和安全性与索拉非尼或安慰剂进行了比较，但尚未进行过头对头比较[8]。为了进一步评估靶向药物治疗HCC患者的疗效和安全性证据，我们进行了贝叶斯网络荟萃分析（NMA）以比较不同HCC靶向药物的生存期、客观缓解率（ORR）和不良事件（AE）。
口服分子靶向药物血液药物浓度的临床重要性对于肾细胞癌Shinya takasaki 1，Yoshihide Kawasaki 2，
摘要 - 目的：治疗药物监测（TDM）被广泛用于临床实践中，以最大程度地提高药物疗效并最大程度地减少毒性。目前，它在使用口服分子靶向药物方面也进行了实践。这项研究的目的是评估测量用于治疗肾细胞癌（RCC）的口服分子靶向药物的全身浓度的临床重要性。方法：口服分子靶向药物的全身浓度索拉非尼，舒尼替尼，阿昔替尼，帕索帕尼和用于RCC的Everolimus对治疗干预措施有用，并追溯地评估了临床结果。结果：在87个中的26个中确认了全身药物浓度的干预使用，并提出了它们的类别。Sunitinib的全身浓度可用于减少剂量和/或停药（n = 10），剂量升级（n = 3）和依从性监测（n = 2）。在降低剂量的10例患者中，有9名表现出降低的不良事件。两名介入依从性监测仪的患者表现出改善的依从性。确认了Axitinib，减少剂量和/或停用（n = 1）和剂量升级（n = 6）。确认了Pazopanib，剂量降低和/或停药（n = 1）和药物相互作用检测（n = 1），证实它们均已减少不良事件。确认了依维莫司，减少剂量和/或停药（n = 1）和药物相互作用检测（n = 1），从不良事件中恢复了剂量减少的患者。未确定索拉非尼的干预措施。结论：这项研究表明，针对RCC的口服分子靶向药物的全身浓度被认为在临床上可用于剂量调整，监测治疗依从性和检测药物相互作用。此外，这些信息可以成功地用于指导个性化的治疗，以最大程度地提高这些药物的抗肿瘤作用。引言肾细胞癌（RCC）是最常见的肾癌类型，被分子靶向药物和免疫检查点抑制剂广泛治疗（1）。分子靶向药物包括酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和雷帕霉素抑制剂（MTORI）的机械靶标，它们以不同的作用模式显示抗肿瘤作用（1，2）。tkis与酪氨酸激酶结合，并阻止促进RCC生长和增殖的信号，而MTORI阻止了磷酸盐的转移和缓慢的肿瘤生长（1，2）。在日本，TKIS Sorafenib，Sunitinib，Axitinib，Pazopanib和Cabozantinib以及Mtori Everolimus和Temsirolimus用于RCC治疗（3，4）。尽管这些靶向药物显示出更高的客观反应率，并且比其他药物更延长了中值无进展的生存率，但它们会引起各种不良事件
OPDIVO（nivolumab）注射剂标签 - accessdata.fda.gov
• 在含铂化疗期间或之后病情进展 • 在含铂化疗的新辅助或辅助治疗后 12 个月内病情进展。（1.9） 结直肠癌 • 患有微卫星不稳定性高 (MSI-H) 或错配修复缺陷 (dMMR) 转移性结直肠癌的成人和儿童（12 岁及以上）患者，在单独使用氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗或与伊匹单抗联合治疗后病情进展。a（1.10） 肝细胞癌 (HCC) • 曾接受过索拉非尼联合伊匹单抗治疗的肝细胞癌患者。a（1.11） 食管癌 • 食管或胃食管连接处完全切除的患者
多激酶抑制剂在治疗晚期肝细胞癌的治疗中：当前的临床应用和分子机械
高级肝细胞癌（HCC）是一个强大的公共卫生问题，具有有限的治疗方法。Axitinib是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，是一种有效的选择性第二代抑制剂，是血管内皮生长因子受体（VEGFR）1、2和3的有效的第二代抑制剂。这种抗血管生成药物在包括晚期HCC在内的各种实体瘤中具有有希望的活性。目前，尚无相关评论文章总结了Axitinib在高级HCC中的确切作用。在这篇综述中，包括24项合格研究（临床研究中的7项研究，八项实验研究和9项临床试验）进行进一步评估。随机或单臂II期试验表明，与安慰剂治疗晚期HCC相比，Axitinib不能延长总体存活率，但是观察到了无进展生存期和肿瘤进展的时间的改善。实验研究表明，HCC中Axitinib的生化作用可能受其相关基因和影响的信号级联的调节（例如VEGFR2/PAK1，CYP1A2，CAMKII/ERK，AKT/MTOR和MIR-509-3P/PDGFRA）。FDA批准的索拉非尼与Nivolumab（PD-1/PD-L1的抑制剂）合并为治疗晚期HCC的第一线方案。由于Axitinib和Sorafenib都是酪氨酸激酶抑制剂以及VEGFR抑制剂，因此与抗PDL-1/PD-1抗体结合的Axitinib在抗肿瘤效应的高级HCC中也可能具有巨大的潜力。当前的评论突出了晚期HCC中轴替尼的当前临床应用和分子机制。通过结合Axitinib和先进的HCC中的其他治疗方法来朝着临床应用迈进，在不久的将来仍有更多的研究。
桑树素通过干扰 MAPK 信号通路在肾细胞癌中发挥抗癌活性
非洲和亚洲可能是由于遗传或环境（3）。在手术、放疗和化疗方面，治疗肾细胞癌取得了巨大进展。不幸的是，总体临床结果仍然不容乐观，肾细胞癌患者的五年生存率低于 10%。在过去的几十年里，随着对肾细胞癌分子生物学和细胞遗传学知识的显著进步，已经开发出多种靶向药物来提高患者的生存时间和治疗效果，包括索拉非尼、舒尼替尼、阿昔替尼和阿帕替尼。尽管如此，高成本、高价格和耐药性限制了它们的使用。总的来说，研究工作需要致力于寻找有效的天然小分子药物，以实现最佳的患者利益和治疗肾细胞癌的可持续系统。
药物是导致穿孔性皮肤病的原因
PD 是成人全身性疾病患者中观察到的皮肤病 [1]。虽然 Rapini 在 1989 年提供的分类已被广泛采用，但值得注意的是，PD 的分类仍然是一个需要进一步研究和统一的课题。PD 是一组罕见的疾病，最常与患者的肾脏疾病、糖尿病和代谢综合征有关，但也有药物诱发 PD 的报道。我们是第一个进行文献综述来总结由分子靶向治疗 (MTT) 药物（索拉非尼、尼洛替尼、达沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、维莫非尼、仑伐替尼、西罗莫司、贝伐单抗、奈昔单抗、帕尼单抗、西妥昔单抗、特雷普利、苯达莫司汀-利妥昔单抗）引起的 PD 的人。MTT 药物是癌症治疗的主要方式之一，它通过抑制细胞生长来阻止癌细胞的生长。
