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World File Search SystemSotorasib
Sotorasib：首次批准
的肺癌患者、3% 的结直肠癌患者和 2% 的其他实体瘤患者 [1,2]。与其他突变的 KRAS 蛋白不同，KRAS G12C 已被证明在癌细胞内在其活性 GTP 结合状态和非活性 GDP 结合状态之间循环 [2]，从而为开发靶向治疗提供了基础 [2,3]。Sotorasib (LUMAKRAS™) 是一种 RAS GTPase 家族抑制剂，由安进公司开发，用于治疗伴有 KRAS G12C 突变的实体瘤。2019 年 6 月，美国 FDA 授予 Sotorasib 孤儿药资格，用于治疗 KRAS G12C 阳性的非小细胞肺癌 (NSCLC) 和结直肠癌 [4]。该药于 2020 年 12 月获得晚期或转移性 KRAS G12C 突变非小细胞肺癌的突破性治疗药物认定[ 5 ]，并于 2021 年 2 月获得优先审查[ 6 ]。2021 年 5 月 28 日，sotorasib 在美国首次获批，用于治疗经 FDA 批准的检测确定为 KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者，且该患者之前至少接受过一次全身治疗[ 7 , 8 ]。该适应症根据总体缓解率 (ORR) 和缓解持续时间 (DOR) 获得加速审批，其继续获批可能取决于确认性试验对临床益处的验证和描述[ 7 ]。sotorasib 的推荐剂量为每天口服一次 960 毫克（与食物同服或空腹服用均可），直至病情进展或出现不可接受的毒性。建议剂量减少水平如下：第一次减少至每天一次 480 毫克；第二次减少至每天一次 240 毫克。如果患者无法
lumakras®（sotorasib）片剂，用于口服
----------------------------------------------------------------------------------------------降低酸性剂：避免与质子泵抑制剂（PPI）和H 2受体拮抗剂共同给药。如果无法避免降低酸性剂，请在局部抗酸剂前4小时或10小时后给予Lumakras。（2.4，7.1）•强CYP3A4诱导剂：避免与强CYP3A4诱导剂共同给药。（7.1）•CYP3A4底物：避免与CYP3A4底物共同给药，以最小浓度变化可能导致底物的治疗失败。如果无法避免共同给药，请根据其处方信息调整底物剂量。（7.2）•P-gp底物：避免与P-gp底物共同给药，而最小浓度变化可能导致严重毒性。如果无法避免共同给药，请根据其处方信息减少基材剂量。（7.2）
Sotorasib 用于治疗先前治疗过的 KRAS G12C 突变……
3.1 KRAS 致癌基因是肺癌中最常见的突变基因。KRAS G12C 突变是最常见的突变，在英国占非小细胞肺癌 (NSCLC) 肿瘤的 12%。这种突变在非鳞状 NSCLC 中更常见，通常不会与其他已知突变（如 EGFR、ALK 和 ROS-1）同时发生。这些其他已知突变可能有可用的靶向治疗，但目前没有针对 KRAS G12C 突变的靶向治疗。KRAS G12C 突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者通常接受化疗，这是一种非靶向治疗，会产生影响健康相关生活质量的不良反应。临床专家强调，KRAS G12C 突变阳性 NSCLC 患者的预后较差。临床和患者专家指出，该人群对有效且可耐受的治疗存在未满足的需求。他们还强调，缺乏靶向治疗方案可能会产生心理影响。这种疾病伴有难以治疗的症状，患者专家提交的意见强调了这些症状对患者及其护理人员的心理影响。临床和患者专家表示，针对非小细胞肺癌中 KRAS G12C 突变的靶向治疗将受到欢迎。委员会得出结论，针对 KRAS G12C 突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌的靶向治疗存在尚未满足的需求，这些治疗将带来身体和心理上的益处。
Sotorasib 用于治疗先前治疗过的 KRAS G12C 突变……
最终评估文件 – Sotorasib 治疗既往接受过治疗的 KRAS G12C 突变阳性晚期非小细胞肺癌 第 10 页，共 19 页
lumakras®（Sotorasib）样本上诉信患者姓名
重要的安全信息肝毒性•Lumakras可能引起肝毒性并增加ALT或AST，这可能导致药物诱导的肝损伤和肝炎。•在接受单位药物Lumakras 960 mg肝毒性的NSCLC患者的汇总安全群体中发生在27％的患者中，其中16％为≥3级。在需要剂量修饰的肝毒性患者中，需要用皮质类固醇治疗64％。•在接受单位药物Lumakras 960 mg的NSCLC患者的合并安全群体中，接受Lumakras的患者中有17％增加了丙氨酸氨基转移酶（ALT）/增加天冬氨酸氨基转移酶（AST）；其中9％是≥3级。首先发作Alt/AST的中位时间为6.3周（范围：0.4至42）。增加了ALT/AST，导致剂量中断或减少的患者发生在9％的接受Lumakras治疗的患者中。lumakras由于2.7％的患者的ALT/AST增加而永久停止。药物诱导的肝损伤发生在1.6％（所有等级），包括1.3％（≥3级）。•在接受单位药物Lumakras 960 mg的NSCLC患者的汇总安全群体中，在开始前，总共有40％的最近（≤3个月）的免疫疗法患者患有肝毒性。在最后剂量的免疫疗法后3个月以上，在从未接受过免疫疗法的17％的患者中观察到了18％的肝毒性事件。不管先前的免疫疗法的时间如何，有94％的肝毒性事件改善或通过lumakras的剂量修饰，有或不接受皮质类固醇治疗而改善或解决。
Sotorasib 在患有 KRAS G12C 突变的肺腺癌和未经治疗的活动性脑转移的患者中表现出颅内活性
一名 61 岁女性患者，因持续疲劳被诊断为右上肺叶转移性腺癌，伴有局部淋巴结转移、多发性肺转移和右额叶脑转移（根据 PET-CT 发现的临床分期：cT3 cN2 cM1c）。肿瘤 DNA 的下一代测序（Ion AmliSeq Colon and Lung Research Panel v2、Ion Torrent 平台、热点区域分析）显示 KRAS p.G12C (c.34G>T) 突变，但没有其他靶向改变。PD-L1 的免疫组织化学染色在肿瘤细胞中不到 1%。一线全身治疗采用顺铂、培美曲塞和帕博利珠单抗，总体获得部分缓解，包括脑转移完全缓解，2018 年 9 月开始使用培美曲塞和帕博利珠单抗维持治疗。2019 年 3 月，由于进行性多发性神经病变，停用培美曲塞。2019 年 6 月，患者肺部出现进展，因咯血而需要止血放射治疗，帕博利珠单抗也停用。单独的脑转移继续缓解。2019 年 11 月，患者肺部再次出现进展，并出现有症状的脑部进展，小脑蚓部出现新的病变，导致导水管受压和连续性脑积水。植入脑室腹腔分流术，小脑蚓部病变用立体定向放射治疗；进行性肺部病变用放射治疗；此外，由于病情稳定，且持续控制疾病超过一年，因此恢复使用派姆单抗治疗。然而，2021 年 2 月，患者小脑已知病变进展（临床意义不大），左脑室周围白质出现新转移，肺部进一步进展。2021 年 3 月开始使用多西他赛，肺部和脑部病变进展，右额叶和颞叶出现新病变，这是四个周期后的最佳反应（见图 1 治疗时间顺序示意图）。2021 年 6 月，开始口服 960 毫克每日 sotorasib 治疗。经过 6 周的 sotorasib 治疗后，不仅肺部，而且未治疗的脑转移瘤都出现了令人印象深刻的治疗反应，这种反应持续了 5 个月（见图 2）。由于全身进展，停止使用 sotorasib 治疗，并于 2021 年 11 月底开始使用吉西他滨治疗。2021 年 12 月初，患者出现症状性脑部进展，行为改变和精神萎靡，并进行了神经外科干预，包括开颅术和肿瘤切除术。吉西他滨的全身治疗持续到 2022 年 2 月，并因疾病进展而停止。患者于 2022 年 3 月接受培美曲塞进一步全身治疗（再次治疗），随后于 2022 年 4 月接受卡铂和紫杉醇治疗。此外，患者于 2022 年 4 月进行了全脑放射治疗。随着病情进一步进展，患者自 2022 年 5 月起接受最佳支持治疗。
SW-682抑制NSCLC模型中有针对性疗法的活性SW-682抑制NSCLC模型中有针对性疗法的活性
Avrorage Bliss Score 5.3 Sotirorasib 5.8 19.3 Votirasib 11.3 13.3 places 8.8 Vocalarasium 8.8 Vocal fields, 8.8 Vocal field, verse 8.3 ABOUTIZIB 4.5 LOO-NH91 6.0 18.1 HCC4006 5.4 4.4 NCI-H2650 4.9 NCI-H1650-O7 -2.8 NCI-H1975 4.2 6.27.7 PC9 4.2 4.4 div>Avrorage Bliss Score 5.3 Sotirorasib 5.8 19.3 Votirasib 11.3 13.3 places 8.8 Vocalarasium 8.8 Vocal fields, 8.8 Vocal field, verse 8.3 ABOUTIZIB 4.5 LOO-NH91 6.0 18.1 HCC4006 5.4 4.4 NCI-H2650 4.9 NCI-H1650-O7 -2.8 NCI-H1975 4.2 6.27.7 PC9 4.2 4.4 div>
214665orig1s000 -AccessData.fda.gov
Table of Figures Figure 1: Effect of Sotorasib on In Vitro ERK1/2 Phosphorylation and Cell Viability ................... 46 Figure 2: Effect of Sotorasib on In Vitro Downstream KRAS Signaling and Apoptosis ................. 47 Figure 3: Effect of Sotorasib on In Vivo Anti-Tumor Activity in Mice Bearing KRAS G12C mutant NSCLC NCI-H358 Xenografts ........................................................................................................ 48 Figure 4: Effect of Sotorasib on ERK1/2 Phosphorylation and KRAS G12C Occupancy in NCI-H358 NSCLC Xenografts ........................................................................................................................ 49 Figure 5: Effect of Sotorasib on In Vivo Anti-Tumor Activity in Mice Bearing Syngeneic KRAS G12D Mutant CRC CT-26 Tumors .......................................................................................................... 50 Figure 6: Effect of Sotorasib and anti-PD-1 on In Vivo Anti-Tumor Activity and Survival in Mice Bearing Syngeneic KRAS G12C mutant CRC CT-26 Tumors ............................................................. 50 Figure 7: Effect of Re-challenging Tumor-Free Mice with CT-26, CT-26 KRAS G12C , or 4T1 Cells 51 Figure 8: Effect of Sotorasib on Intra-tumoral Immune Cell Infiltration in Mice Bearing CT-26 KRAS G12C -H10 xenografts ......................................................................................................... 52 Figure 9.Study 20170543 Phase 1 Schema (Part 1 – Dose Exploration and Part 2 – Dose Expansion) ................................................................................................................................. 115 Figure 10.模型预测与..........................................................................................................................................................研究20170543食品效应评估模式（第1阶段第1部分[可选]和第1D和第2d部分）.........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................研究20170543从第1阶段到第2阶段研究模式的过渡...................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................Waterfall Plot of Best Tumor Shrinkage by Central Review (Phase 2 NSCLC Full Analysis Set) .............................................................................................................................. 139 Figure 13.基于盲人独立中央审查的响应持续时间20170543（第2阶段NSCLC - 完整分析集中的响应者）Progression-free Survival (BICR) -- Study 20170543 Phase 2 NSCLC ........................ 146 Figure 15.整体生存 - 研究20170543阶段2 NSCLC .......................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................Waterfall Plot of Best Tumor Shrinkage by Central Review by 01 September 2020 Data Cutoff Date (Phase 2 NSCLC Full Analysis Set) .................................................................. 158 Figure 17.Swimmer Plot of Duration of Response (Response Assessed by Central Review) (Phase 2 NSCLC Responders in full Analysis Set) ....................................................................... 160 Figure 18.Covariates Selected in the Final Model .................................................................... 239 Figure 19.Goodness of Fit Plots of the Final Model .................................................................. 240 Figure 20.sotorasib浓度时间数据通过肿瘤类型分层的视觉预测性检查。在sotorasib浓度时间数据按剂量水平分层的视觉预测检查。在Observed AUC and Cmax on Day 1 and Day 8 Following 960 mg QD Dosing of Sotorasib ............................................................................................................. 243 Figure 23.对稳定状态下Sotorasib暴露（CMAX，SS）的协变作用................................................................................................................................................................... 244。对稳定状态下索托拉西氏菌（Auctau，ss）的协变作用................................................................................................................................................................................................................................... 245比较跨肾功能或肝功能的个体估计CL的比较。
KRASG12C 突变肺腺癌：独特的生物学、新疗法和新挑战
KRAS 突变型肺癌是腺癌 (LUAD) 最常见的分子亚类，它是取决于突变类型的异质性组，它不仅影响致癌基因的功能，还影响癌症的生物学行为。此外，KRAS 突变会影响放射敏感性，但也会导致贝伐单抗和双膦酸盐耐药性。针对吸烟相关的 G12C 突变 KRAS (sotorasib 和 adagrasib) 的等位基因特异性不可逆抑制剂的开发具有重要意义。根据试验数据，sotorasib 和 adagrasib 均获得 FDA 的有条件批准，用于治疗先前接受过治疗的晚期 LUAD。与其他靶向疗法类似，临床给予 KRASG12C 抑制剂 (sotorasib 和 adagrasib) 会导致获得性耐药，这是由于不仅 KRAS 而且其他致癌基因的各种基因变化造成的。最近的临床研究旨在通过新颖的组合策略来提高 G12C 抑制剂的疗效。