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World File Search SystemSotorasib
Sotorasib 在患有 KRAS G12C 突变的肺腺癌和未经治疗的活动性脑转移的患者中表现出颅内活性
一名 61 岁女性患者，因持续疲劳被诊断为右上肺叶转移性腺癌，伴有局部淋巴结转移、多发性肺转移和右额叶脑转移（根据 PET-CT 发现的临床分期：cT3 cN2 cM1c）。肿瘤 DNA 的下一代测序（Ion AmliSeq Colon and Lung Research Panel v2、Ion Torrent 平台、热点区域分析）显示 KRAS p.G12C (c.34G>T) 突变，但没有其他靶向改变。PD-L1 的免疫组织化学染色在肿瘤细胞中不到 1%。一线全身治疗采用顺铂、培美曲塞和帕博利珠单抗，总体获得部分缓解，包括脑转移完全缓解，2018 年 9 月开始使用培美曲塞和帕博利珠单抗维持治疗。2019 年 3 月，由于进行性多发性神经病变，停用培美曲塞。2019 年 6 月，患者肺部出现进展，因咯血而需要止血放射治疗，帕博利珠单抗也停用。单独的脑转移继续缓解。2019 年 11 月，患者肺部再次出现进展，并出现有症状的脑部进展，小脑蚓部出现新的病变，导致导水管受压和连续性脑积水。植入脑室腹腔分流术，小脑蚓部病变用立体定向放射治疗；进行性肺部病变用放射治疗；此外，由于病情稳定，且持续控制疾病超过一年，因此恢复使用派姆单抗治疗。然而，2021 年 2 月，患者小脑已知病变进展（临床意义不大），左脑室周围白质出现新转移，肺部进一步进展。2021 年 3 月开始使用多西他赛，肺部和脑部病变进展，右额叶和颞叶出现新病变，这是四个周期后的最佳反应（见图 1 治疗时间顺序示意图）。2021 年 6 月，开始口服 960 毫克每日 sotorasib 治疗。经过 6 周的 sotorasib 治疗后，不仅肺部，而且未治疗的脑转移瘤都出现了令人印象深刻的治疗反应，这种反应持续了 5 个月（见图 2）。由于全身进展，停止使用 sotorasib 治疗，并于 2021 年 11 月底开始使用吉西他滨治疗。2021 年 12 月初，患者出现症状性脑部进展，行为改变和精神萎靡，并进行了神经外科干预，包括开颅术和肿瘤切除术。吉西他滨的全身治疗持续到 2022 年 2 月，并因疾病进展而停止。患者于 2022 年 3 月接受培美曲塞进一步全身治疗（再次治疗），随后于 2022 年 4 月接受卡铂和紫杉醇治疗。此外，患者于 2022 年 4 月进行了全脑放射治疗。随着病情进一步进展，患者自 2022 年 5 月起接受最佳支持治疗。
Sotorasib 用于治疗先前治疗过的 KRAS G12C 突变……
3.1 KRAS 致癌基因是肺癌中最常见的突变基因。KRAS G12C 突变是最常见的突变，在英国占非小细胞肺癌 (NSCLC) 肿瘤的 12%。这种突变在非鳞状 NSCLC 中更常见，通常不会与其他已知突变（如 EGFR、ALK 和 ROS-1）同时发生。这些其他已知突变可能有可用的靶向治疗，但目前没有针对 KRAS G12C 突变的靶向治疗。KRAS G12C 突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者通常接受化疗，这是一种非靶向治疗，会产生影响健康相关生活质量的不良反应。临床专家强调，KRAS G12C 突变阳性 NSCLC 患者的预后较差。临床和患者专家指出，该人群对有效且可耐受的治疗存在未满足的需求。他们还强调，缺乏靶向治疗方案可能会产生心理影响。这种疾病伴有难以治疗的症状，患者专家提交的意见强调了这些症状对患者及其护理人员的心理影响。临床和患者专家表示，针对非小细胞肺癌中 KRAS G12C 突变的靶向治疗将受到欢迎。委员会得出结论，针对 KRAS G12C 突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌的靶向治疗存在尚未满足的需求，这些治疗将带来身体和心理上的益处。
Sotorasib 用于治疗先前治疗过的 KRAS G12C 突变……
最终评估文件 – Sotorasib 治疗既往接受过治疗的 KRAS G12C 突变阳性晚期非小细胞肺癌 第 10 页，共 19 页
Sotorasib：首次批准
的肺癌患者、3% 的结直肠癌患者和 2% 的其他实体瘤患者 [1,2]。与其他突变的 KRAS 蛋白不同，KRAS G12C 已被证明在癌细胞内在其活性 GTP 结合状态和非活性 GDP 结合状态之间循环 [2]，从而为开发靶向治疗提供了基础 [2,3]。Sotorasib (LUMAKRAS™) 是一种 RAS GTPase 家族抑制剂，由安进公司开发，用于治疗伴有 KRAS G12C 突变的实体瘤。2019 年 6 月，美国 FDA 授予 Sotorasib 孤儿药资格，用于治疗 KRAS G12C 阳性的非小细胞肺癌 (NSCLC) 和结直肠癌 [4]。该药于 2020 年 12 月获得晚期或转移性 KRAS G12C 突变非小细胞肺癌的突破性治疗药物认定[ 5 ]，并于 2021 年 2 月获得优先审查[ 6 ]。2021 年 5 月 28 日，sotorasib 在美国首次获批，用于治疗经 FDA 批准的检测确定为 KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者，且该患者之前至少接受过一次全身治疗[ 7 , 8 ]。该适应症根据总体缓解率 (ORR) 和缓解持续时间 (DOR) 获得加速审批，其继续获批可能取决于确认性试验对临床益处的验证和描述[ 7 ]。sotorasib 的推荐剂量为每天口服一次 960 毫克（与食物同服或空腹服用均可），直至病情进展或出现不可接受的毒性。建议剂量减少水平如下：第一次减少至每天一次 480 毫克；第二次减少至每天一次 240 毫克。如果患者无法