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EIF4E抑制作用表现出抗肿瘤活性并重新...
图3。RBX-6610与KRAS抑制剂协同在KRASG12C NSCLC模型中引起肿瘤消退。a）NCI-H358异种移植肿瘤生长曲线，每天口服Sotorasib，RBX-6610和RBX-6610以及Sotorasib。b）单个小鼠的肿瘤体积变化百分比。虚线表示：进行性疾病>+20％，稳定疾病<+20％和> -30％，部分反应<-30％。c）Sotorasib与两个RBX-6610浓度组合的协同组合指数评分。Bliss和HSA（最高单位代理）组合索引分数，其中> 0是协同作用，= 0是加性的，<0是拮抗的。Huang等人的方法，Sci Rep 12，12984（2022）。 d）NCI-H358异种移植小鼠的总生存曲线。 垂直虚线指示何时给予最后处理。Huang等人的方法，Sci Rep 12，12984（2022）。d）NCI-H358异种移植小鼠的总生存曲线。垂直虚线指示何时给予最后处理。
RMC- ...rtk信号传导和WT RAS活性是对GDP状态抗性的肿瘤的脆弱性
•Sotorasib（AMG-510）和Adagrasib（MRTX849）在具有致癌性KRAS G12C突变的肺癌患者中表现出临床益处。•初始反应的深度/速率以及单一疗法益处的耐用性都受到电阻发作的限制。•最近在临床前模型和临床样本中发布的数据确定了RAS同工型或其他旁路基因组病变中的其他致癌改变是获得性抗性的潜在机制。但是，与一半以上患者相关的耐药性的特征未通过可用的治疗样品的基因组测序来定义。•在这项研究中，通过多模式基因组，转录组和质谱法基于磷酸蛋白酶学的分析，对几种临床前的sotorasib和Adagrasib抗性模型进行了分析，我们将信号网络的重新透射视为肿瘤逃生的非基因组机制。•我们进一步确定了RAS（ON）多选择性抑制剂及其组合是克服对该机制抗性的治疗方法。
回顾一种姗姗来迟的针对非小细胞肺癌 KRAS 突变的靶向治疗：聚焦 Adagrasib
直到最近，尽管 KRAS 突变是最常见的致癌驱动因素之一，但其在实体瘤治疗中仍未得到满足。从历史上看，KRAS 突变很难靶向，这是因为其整体表面结构光滑，缺乏结合位点，尺寸小，且对 GTP/GDP 的亲和力极高。21、22 2013 年，Ostrem 等人首次发现了靶向 KRAS G12C 的潜力，他们发现结合变构口袋可以将 GDP 结合的 KRAS 锁定在其非活性状态。23 研究表明，RAS 蛋白第 12 或 13 个密码子的突变会损害 GTP 水解，使 RAS 处于 GTP 结合的活性状态。24 这导致了 sotorasib 的开发，这是同类中首批 KRASG12C 失活状态抑制剂之一，并最终促使 FDA 批准 sotorasib 用于治疗
DROID：肿瘤药物开发中剂量范围优化方法
例如，美国食品药品监督管理局 (FDA) 最近批准 sotorasib 用于治疗携带 KRAS G12C 突变的转移性非小细胞肺癌。这是首个获批的针对 KRAS 的药物，而 KRAS 几十年来一直被认为“无药可用”。尽管取得了成功，但由于缺乏强有力的剂量优化，sotorasib 的开发受到阻碍，这导致 FDA 要求安进公司进行上市后试验，以比较批准的 960 毫克剂量和 240 毫克剂量。FDA 提出这一要求的原因之一是 sotorasib 是基于传统的“多多益善”范式开发的。 I 期剂量递增试验采用贝叶斯逻辑回归模型（Neuenschwander 等人，2008 年），这是连续重新评估方法 (CRM；O'Quigley 等人，1990 年) 的一种变体，目的是找到产生剂量限制毒性 (DLT) 概率在 0.20–0.30 范围内的 MTD。根据设计，选择最高剂量 960 毫克作为 MTD，尽管 58 名患者 (45%) 被归类为有严重并发症，9 名患者 (7%) 因毒性而停止治疗。该 MTD 随后用于 II 期注册试验。FDA 要求安进在 2022 年 10 月之前完成剂量优化研究，并在 2023 年 2 月之前提交最终研究报告，同时在多学科审查中指出，这项上市后研究将为未来可能的标签更新提供信息。
TA781 管理访问协议
NICE 技术评估计划：癌症药物基金 Sotorasib 单一技术评估数据收集安排，用于治疗先前治疗过的 KRAS G12C 突变、局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (TA781) 发布日期：2022 年 2 月 © NICE 2022。保留所有权利。受权利声明约束。10/17
VECTIBIX®（帕尼单抗）静脉注射剂
Vectibix 与 sotorasib 联用，适用于治疗经 FDA 批准的检测确定为 KRAS G12C 突变的 mCRC 成人患者，这些患者之前曾接受过以氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗[见剂量和给药方法（2.1）和临床研究（14.4）]。使用限制：Vectibix 不适用于治疗 RAS 突变的 mCRC 患者，除非与 sotorasib 联用治疗 KRAS G12C 突变的 mCRC。Vectibix 不适用于治疗 RAS 突变状态未知的 mCRC 患者[见剂量和给药方法（2.1）、警告和注意事项（5.2）、临床药理学（12.1）和临床研究（14.3）]。 2 剂量和给药 2.1 患者选择 RAS 野生型 mCRC 在开始使用 Vectibix 单一疗法治疗之前，评估结直肠肿瘤中的 RAS 突变状态，并确认 KRAS 和 NRAS 的外显子 2（密码子 12 和 13）、外显子 3（密码子 59 和 61）和外显子 4（密码子 117 和 146）中均不存在 RAS 突变。
BBO-8520，Krasg12c（on）
ORR，总体反应率PFS，无进展生存期；资料来源：来自注册ph2代码break 100＆ph3代码折断200的Sotorasib数据在2022 EMSO会议上提出的结果； Adagrasib来自Krystal-1结果的数据在2022年ASCO会议上介绍； GDC-6036 2022 WCLC会议的数据；从产品标签中获取的模拟数据
抑制ULK1/2和KRASG12C控制肿瘤生长... 供体衍生的多重白血病抗原特异性T细胞疗法，以防止所有患者移植后复发 与年龄相关的丁酸酯产生细菌的时间下降在3×TG-AD小鼠的神经病理学和记忆缺陷的发作和进展中起关键的致病作用 naltrexone-bupropion组合不影响可卡因自我 胰腺内导管内乳头肿瘤的空间转录组将NKX6-2鉴定为胃分化和顽固生物潜能的驱动力 昼夜节律作为发育期间和整个衰老期间大脑健康的调节剂 小鼠心脏发育的三维微观成像从早期植入后到晚期阶段 使用现场虚拟培训课程改善学校卫生工作者的糖尿病管理
KRAS的摘要突变激活通常发生在肺癌发生中，并且随着美国食品和药物管理局最近批准KRAS G12C的共价抑制剂，例如Sotorasib或Adagrasib，KRAS癌蛋白是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要药理靶标。但是，并非所有KRAS G12C驱动的NSCLC都对这些抑制剂做出反应，并且那些反应反应的患者的耐药性出现可能是迅速而多效的。因此，基于共价抑制KRAS G12C的支柱，正在努力开发有效的组合疗法。在这里，我们报告说，KRAS G12C信号传导的抑制会增加KRAS G12C表达肺癌细胞的自噬。此外，DCC -3116（一种选择性ULK1/2抑制剂）的组合以及sotorasib显示了对人Kras G12C驱动的肺癌细胞增殖的合作/协同抑制体内体外和肿瘤对照中的抑制作用。此外，在KRAS G12C驱动的NSCLC的基因工程小鼠模型中，抑制KRAS G12C或ULK1/2的抑制会减轻肿瘤负担并增加小鼠的存活率。因此，这些数据表明ULK1/2介导的自噬是对肺癌中KRAS G12C抑制的药理作用的细胞保护胁迫反应。
联合疗法与常见KRAS突变抗癌的耐药性
肺癌治疗的突破可能即将到来。VCU Massey综合癌症中心的科学家已经发现了一种强大的组合疗法，该疗法利用了Sotorasib（一种在市场上使用FDA批准的药物），并且是一种称为FGTI-2734的实验性药物，这可以使Precision医学对具有抗肺癌耐药形式的患者更有效。这项研究在《胸部肿瘤学杂志》的封面上介绍，揭示了与KRAS G12C突变与肿瘤作斗争的患者的潜在改变，这是大约14％的非小细胞肺癌的驱动器。