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探索云南省亨丹山脉不同种群的迁移方向：基于基因组的分析
eothenomys miletus是一种居住在亨格山区（HDR）的地方性物种，并作为瘟疫和hantaviruses的主要宿主之一。虽然已经对大肠杆菌的生理特征进行了广泛的研究，但分子方面，尤其是Miletus的迁移方向，尚不清楚。在本研究中，我们利用基因组数据来研究四个人群的迁移方向：Ailaoshan（ALS），Jiangchuan（JC），Lijiang（LJ）和Deqin（DQ），它们分布在HDR内部到北部。我们的结果表明，ALS种群位于系统发育树的底部，混合物分析表明，ALS人群与JC和DQ种群更紧密相关。整合了分子遗传结构，米氏大肠杆菌的化石记录以及我们的研究结果，我们推断了米尔塔斯大肠杆菌的迁移方向可能是从南到北的，这表明DQ和JC种群可能起源于ALS的迁移。但是，LJ人群的迁移模式和起源需要进一步研究和讨论。此外，我们专注于识别不同人群中选择和局部适应的基因组信号。我们确定了与DQ：SIX1、64和SOX2中嗅觉位置相关的三个选择基因。我们假设这些基因可能与DQ人群对该地区微气候的适应有关。总而言之，本研究是第一个采用基因组学来探索Miletus的迁移方向，这对于未来对Eothenomys起源的研究至关重要。
从非合成性USH2A相关性视网膜炎的患者
众所周知，这是由于USH2A中存在“视网膜特异性”等位基因的原因。因此，出现至少一份视网膜特异性等位基因副本的患者将出现孤立的RP表型。高度复发的c.2276g> t突变是视网膜特异性等位基因（Lenassi等，2015）。在这里，我们报告了IPSC系列的生成，该患者从ARRP出现的患者和复合het erozygous c.2276g> t等位基因和另一个错位等位基因，C.7352 t> c，据我们所知，以前是未报告的。从患者皮肤活检中分离出人真皮成纤维细胞，并使用非整合性细胞调整-IPS 2.0 sendai重编程套件对重编程进行了重新编程。该套件包含仙台病毒（SEV）载体汽车，将OCT3/4，SOX2，KLF4和C-MYC转基因赋予了多脂能力。转变后三到四个星期，基于形态标准单独选择了类似IPSC的菌落。选择了Inmi005-A IPSC系列以进一步特征，因为它具有典型的IPSC菌落形态，该形态的紧密堆积的小细胞被尖锐的边界包围（图1 a）。使用逆转录（RT）-PCR确定外源载体的损失（图1 b）。通道12（p12）在SEV基因组和KLF4，KOS和C-MYC Cassettes的RT-PCR结果为阴性，类似于非转导的成纤维细胞，用作阴性对照。相比之下，被用作阳性对照的转导的成纤维细胞（纤维 + SEV）对四个靶标呈阳性。我们进行了
microRNA-142-3P化学敏感性乳腺癌
多西他赛（DTX）在乳腺癌治疗中广泛使用。然而，癌细胞耐药性限制了其抗肿瘤功效。某些称为microRNA（miRNA）的分子（像微调开关）可以影响乳腺癌的发展和扩散。我们进行了一项研究，以检查用特定分子（称为miRNA-142-3p）增强乳腺癌细胞，可以提高广泛使用的称为DTX的治疗方法。最初在MDA-MB-468细胞中评估了miR-142-3p的表达水平。进行miRNA转染以进行其他实验。检查了涉及DTX和miRNA-142-3P的联合治疗对细胞迁移（通过伤口愈合测定）和凋亡（使用膜联蛋白V/碘化碘化物染色）的影响。通过MTT分析确定细胞活力，并使用定量实时聚合酶链反应对基因表达进行定量。DTX和miRNA-142-3P的综合应用导致促进肿瘤生长的因子的表达显着降低，例如SOX2，OCTAMER 4，HMGA2，KRUPPEL样因子4和BACH-1。此外，miRNA-142-3p和DTX的组合引发了凋亡细胞死亡。此外，通过在G 1期诱导细胞周期停滞来阻碍乳腺癌细胞的进展。这种组合还有效地限制了乳腺癌细胞的迁移和侵袭。单独使用DTX或miRNA-142-3P可以抑制乳腺癌细胞的恶性行为和进展，但是它们的组合引起了一种协同作用，从而进一步增强了乳腺癌的抑制作用。总而言之，可以与DTX治疗一起进行miRNA-142-3p转染，以增强其针对乳腺癌细胞的细胞毒性并防止化学耐药性。
头颈部鳞状细胞癌中 NRF2 信号和预测生物标志物的靶向蛋白质组学定量
NFE2L2 (NRF2) 致癌基因和转录因子驱动基因表达程序，促进癌症进展、代谢重编程、免疫逃避和放化疗抗性。根据 NRF2 活性对患者进行分层可指导治疗决策以改善结果。在这里，我们开发了一种基于内部标准触发平行反应监测的质谱靶向蛋白质组学检测，以量化 69 种 NRF2 通路成分和靶标，以及 21 种在头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 中具有广泛临床意义的蛋白质。我们改进了现有的内部标准触发平行反应监测采集算法 SureQuant，以提高吞吐量、灵敏度和精度。在 27 种肺癌和上消化道癌细胞模型上测试优化平台，发现了 35 种 NRF2 反应蛋白。在福尔马林固定石蜡包埋的 HNSCC 中，NRF2 信号强度与 NRF2 激活突变和 SOX2 蛋白表达呈正相关。滤过性 T 细胞的蛋白质标记物彼此呈正相关，并与人乳头瘤病毒感染状态呈正相关。CDKN2A (p16) 蛋白表达与人乳头瘤病毒致癌 E7 蛋白呈正相关，并证实存在翻译活性病毒。这项工作建立了一种临床上可行的 HNSCC 蛋白质生物标志物检测方法，能够在 90 分钟内量化来自冷冻或福尔马林固定石蜡包埋的存档组织中的 600 多种肽。
解锁3D球体培养物在乳腺癌干细胞富集和分离中的潜力
目标：本研究对三维（3D）培养方法在富集和分离乳腺癌干细胞（BCSC）中的功效进行了比较分析。该研究比较了在母质和悬浮液中生长的多细胞球体与常用的二维（2D）单层培养方法。方法：实验涉及9天3D多细胞球体培养物，然后使用两种乳腺癌细胞系进行24小时单层培养，即MCF7和MDA-MB-231。为了评估BCSC，该研究评估了包括CD44/CD24，Vimentin和Aldh1在内的各种表面标记的表达，以及多能干细胞基因（如SOX2，OCT4，KLF4和Nanog）。另外，测量了阿霉素的耐药性和从每种方法中得出的单个细胞的能力，以在无血清悬浮培养中形成球体。结果：研究结果表明，在悬浮液中生长的3D培养多细胞球体显示出干细胞标记物和阿霉素耐药性的显着增加。此外，这些球体在无血清培养基中形成具有超过50 µm的单细胞球体具有更高的能力。结论：总的来说，与2D单层和3D单基质甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基酯和3D Matrigel Meths相比，这种3D培养方法在悬浮液中具有增强的BCSC，具有增强的自我更新和增殖能力。因此，这种方法可以使用任何可用的BCSC隔离方法从细胞系中隔离BCSC的关键初步步骤。关键词：乳腺癌，抗癌性，癌症干细胞，阿霉素，3D培养
晚期前列腺癌中极光激酶A的治疗靶向
评论前列腺癌（PCA）通常从雄激素依赖性状态转变为雄激素剥夺疗法（ADT）后，更具侵略性的形式称为耐custatration-Castration-Castration-Castration canstration Cancer（CRPC）。ADT，包括手术或医疗cast割，最初通过抑制Andro Gen受体（AR）信号传导来减轻肿瘤负担，这是Pros Tate癌症生长的关键驱动力[1，2]。但是，由于恢复或绕过AR信号的几种机制，CRPC最终会发展。这些机制包括AR基因扩增，AR突变，con活性AR剪接变体的表达和肿瘤内雄激素合成[1-3]。该过渡的基础机制涉及遗传，表观遗传和激素变化，这些变化促进了细胞塑性。关键的遗传改变包括肿瘤抑制基因（例如RB1，TP53和PTEN）的丧失，以及表观遗传调节剂（例如EZH2）的变化，这有助于从前列腺腺癌cinoma转变为NEPC [4，5]。此外，诸如ASCL1和SOX2之类的转录因子在驱动神经内分泌分化和主要表型中起着至关重要的作用[6，7]。NEPC的发展通常遵循广泛的雄激素受体途径抑制剂，抗雄激素耐药性和雄激素受体表达的丧失。尽管循环雄激素的cas含量水平，但这些适应性允许持续的AR活性，驱动肿瘤pro的疗程[1，2]。CRPC肿瘤的一个子集可以独立于AR信号传导并采用神经内分泌特征，从而导致神经内分泌前列腺癌（NEPC）。NEPC的出现与对常规疗法的抵抗力和预后不良有关。NEPC的特征是AR表达的丧失和神经内分泌标记物的增益，例如铬烷蛋白A和突触素蛋白[4]。这种过渡通常是由遗传和表观遗传学变化驱动的，包括肿瘤SUP压力器（如TP53和RB1）的丧失，谱系的激活
摘要 PDF 海报
摘要：发生在前脑室下区 (SVZ) 和齿状回颗粒下区 (SGZ) 的成年神经发生受年龄、性激素和其他细胞和分子因素等参数的影响。我们之前发表的关于雄性 F344 大鼠的研究表明，神经发生衰退在 13 至 15 个月大期间尤为明显。我们还确定，这种与年龄相关的神经发生衰退的特殊模式是由氧化还原敏感转录因子核因子 (红细胞衍生 2) 样 2 或 NRF2 表达减少所介导的。在本研究中，我们旨在了解年龄增长和性激素 17β-雌二醇 (E2) 和孕酮 (P4) 对雌性大鼠神经干祖细胞 (NSPC) 的 NRF2 表达和再生功能的影响。在此背景下，我们已确定与雄性大鼠相比，雌性大鼠的 NSPC 功能与年龄相关的衰退的时间进展不同，并且发生得更早，主要在 7-9 个月大时。为了进一步研究这种 NSPC 衰老现象，我们分析了 2、6、9 和 14 个月大雌性 F344 大鼠。在 4 个衰老阶段，我们分别纳入完整大鼠 (Sham) 和卵巢切除大鼠 (OVX)，以评估 E2/P4 的重要性。对实验组执行以下行为任务以研究 SVZ 和 SGZ NSPC 功能 - 精细嗅觉辨别、模式分离和 Morris 水迷宫中的平台反转。结果显示，与 OVX 相比，假手术动物的神经发生得到显著保护，尤其是在 6 月龄和 9 月龄时。这些结果也得到了发情阶段研究结果的支持，其中假手术大鼠在发情或发情前期阶段（循环中 E2 和 P4 增加）的表现优于其他阶段。目前，我们正在通过对不同 NSPC 亚型标志物（特别是 GFAP/Nestin、Sox2 和 Dcx）和增殖标志物（BrdU、MCM2）进行双重或三重免疫染色，以及 NRF2 及其下游靶标（如 NAD(P)H 醌脱氢酶 1 (NQO1)）来检查四个年龄组中 NSPC 中 NRF2 表达和活性的变化。总之，这些
泛素化在肿瘤发生和靶向药物发现中的作用
泛素化是一种重要的蛋白质翻译后修饰（PTM），在控制底物降解过程中起着至关重要的作用，进而介导各种蛋白质的“数量”和“质量”，确保细胞稳态并保证生命活动。泛素化的调控是多方面的，不仅在转录和翻译后水平（磷酸化、乙酰化、甲基化等）起作用，而且在蛋白质水平（激活剂或抑制剂）起作用。当调控机制异常时，改变的生物学过程可能随后诱发严重的人类疾病，特别是各种类型的癌症。在肿瘤发生中，改变的生物学过程涉及肿瘤代谢、免疫肿瘤微环境（TME）、癌症干细胞（CSC）干性等。在肿瘤代谢方面，一些关键蛋白如RagA、mTOR、PTEN、AKT、c-Myc和P53的泛素化显著调节mTORC1、AMPK和PTEN-AKT信号通路的活性。此外，TLR、RLR和STING依赖性信号通路的泛素化也调节TME。此外，核心干细胞调节三联体（Nanog、Oct4和Sox2）以及Wnt和Hippo-YAP信号通路成员的泛素化参与维持CSC的干性。基于改变的组分，包括蛋白酶体、E3连接酶、E1、E2和去泛素化酶（DUB），许多分子靶向药物已被开发用于对抗癌症。其中，针对蛋白酶体的小分子抑制剂如硼替佐米、卡菲佐米、奥普佐米和伊沙佐米等均取得了显著的成功。此外，针对E1酶的MLN7243和MLN4924，针对E2酶的Leucettamol A和CC0651，针对E3酶的nutlin和MI‐219，以及针对DUB活性的化合物G5和F6也在临床前癌症治疗中展现出潜力。本综述总结了泛素化底物的最新进展及其在肿瘤代谢调控、TME调控和CSC干性维持方面的特殊功能，并综述了癌症的潜在治疗靶点以及靶向药物的治疗效果。
原创文章 腺样囊性癌中确定的潜在靶点为进一步研究指明了新方向
摘要：头颈部腺样囊性癌（AdCC）起源于涎腺，具有较高的复发和转移风险，患者预后较差。本研究旨在筛选与AdCC相关的关键基因，以进一步研究其诊断和预后意义。本研究以基因表达综合（GEO）数据库中的AdCC样本数据集GSE36820，GSE59702和GSE88804为样本，探究与正常组织相比，AdCC中基因的异常共表达情况。通过GEO2R和FunRich软件筛选，共获得115个DEG。经Enrichr功能注释分析，这些DEG主要富集在SOX2、AR、SMAD和MAPK信号通路中。利用相互作用基因检索工具 (STRING) 建立了 DEG 的蛋白质-蛋白质网络，并通过基于 WEB 的基因集分析工具包 (WebGestalt) 进行注释，结果显示，DEG 中富集了参与心肌细胞增殖和细胞外基质组织的蛋白质。京都基因与基因组百科全书 (KEGG) 分析显示，ITGA9、LAMB1 和 BAMBI 与 PI3K-Akt 和 TGF-β 通路相关。此外，通过 OncomiR 和 miRNA 通路词典数据库 (miRPathDB) 鉴定出 36 个潜在的靶 miRNA。总之，富集分析显示 SLC22A3、FOXP2、Cdc42EP3、COL27A1、DUSP1 和 HSPB8 起着关键作用；KEGG 分析显示，ITGA9、LAMB1 和 BAMBI 参与了重要通路； ST3Gal4是所有获得的DEGs的PPI网络的关键组成部分；SPARC、COL4A2和PRELP在泛癌症研究中与多种恶性肿瘤高度相关；hsa-miR-29-3p、hsa-miR-132-3p和hsa-miR-708-5p是AdCC中的潜在调控因子。所涉及的通路、生物学过程和miRNA已被证明在AdCC的发生、生长、侵袭和转移中发挥重要作用。在本研究中，这些鉴定的DEG被认为对AdCC具有潜在影响，但尚未在该疾病中进行研究。分析结果有助于我们了解AdCC的分子机制和生物学过程，这可能有助于靶向治疗或诊断。
癌症干细胞：HCC 领域的潜在突破 - ...
与正常组织中的干细胞一样，癌症干细胞 (CSC) 是肿瘤组织中具有“类干细胞”特征的小细胞群。CSC 具有自我更新和分化为异质性肿瘤细胞的能力，这些肿瘤细胞负责肿瘤的维持和增殖（Batlle and Clevers，2017）。CD34 + /CD138 − 细胞能够在急性髓系白血病中引发肿瘤是 CSC 的第一个确凿证据（Bonnet and Dick，1997）。基于这一突破，随后在多种造血系统癌症和实体瘤中发现了 CSC。肝细胞癌占原发性肝癌发病率的大多数，并且已经通过在 HCC 中鉴定出几种表面标志物证明了 CSC 的存在（Machida，2017）。大量研究表明CSC为HCC提供了增殖、侵袭和复发优势。即便如此，CSC在HCC中的存在仍然存在争议，这在CSC起源理论中尤其明显（见图1）。一些研究表明CSC来源于肝祖细胞（LPC），巨噬细胞分泌的TNF-α在炎症诱导下将LPC转变为CSC为该理论提供了有力证据（LiXF等，2017）。其他研究表明CSC来源于成熟细胞和胆管细胞在遗传和/或表观遗传变化的影响下去分化（Nio等，2017）。更有趣的是，通过多能性诱导物（如 Nanog、Oct4、Yamanaka 因子和 Sox2）重编程产生 CSC 的说法也被广泛接受（ Yamashita and Wang，2013 ），也有研究声称 CSC 来源于骨髓干细胞（ Kim et al.，2010 ）。面对 CSC 来源的争议，研究者尝试利用体外培养和免疫缺陷肿瘤模型探索 CSC 的来源，例如来源于体外培养的球形细胞和来源于癌细胞与干细胞的融合细胞均被认为是 CSC（ Wang R. et al.，2016 ）。但体外诱导的 CSC 是否与体内肿瘤中的 CSC 一致仍存在疑问（ Magee et al.，2012 ）。一方面，