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可变剪接、RNA 编辑和下一代测序的当前限制
摘要：下一代测序 (NGS) 的出现促进了不同病理学中基因表达分析的基本分析策略的转变，这些分析可用于研究、药理学和个性化医疗。从基因表达阵列时代开始，曾经高度集中于单个信号通路或通路成员的研究已经变成了对基因表达的全局分析，有助于识别新的通路相互作用、发现新的治疗靶点以及建立疾病相关性图谱以评估进展、分层或治疗反应。但是，这种分析存在一些重大缺陷，无法构建完整的图景。由于缺乏对公共数据库的及时更新以及科学数据“随意”地存放到这些数据库中，大量可能重要的数据被归为“垃圾”，这不禁让人想问：“我们到底错过了多少？”这个简短的观点旨在强调 RNA 结合/修饰蛋白和 RNA 处理对我们当前使用 NGS 技术治疗癌症所带来的一些限制，以及不充分认识到当前 NGS 技术的局限性可能会对长期治疗策略产生负面影响。
引导癌症 mRNA 剪接研究走向临床转化
剪接因子受几种血液和实体恶性肿瘤中复发性体细胞突变和拷贝数变异的影响，这通常被视为剪接异常可驱动癌症发生和发展的初步证据。然而，许多剪接体成分也在 DNA 修复和其他细胞过程中“兼职”，因此很难确定它们在癌症中的确切作用。尽管如此，很少有人会否认，失调的 mRNA 剪接是大多数癌症的普遍特征。正确解释这些分子指纹可以揭示新的肿瘤弱点和尚未开发的治疗机会。然而，多重技术挑战、挥之不去的误解和悬而未决的问题阻碍了临床转化。首先，由于短读 RNA 测序的局限性（不擅长解析完整的 mRNA 异构体），以及长读 RNA 测序固有的浅读深度（尤其是在单细胞水平上），癌症中剪接异常的总体情况尚不明确。尽管已知个别癌症相关亚型会促进癌症进展，但广泛的剪接变异可能同样重要，而且可能更容易对人类癌症采取行动。也就是说，除了“修复”错误剪接的转录本外，可能的治疗途径还包括使用小分子剪接体抑制剂加剧剪接畸变、使用合成致死方法靶向复发性剪接畸变以及训练免疫系统识别剪接衍生的新抗原。
在现有BPA设施上安装，拼接和租赁 - 2025年至2029年
对拟议行动的描述：Bonneville电力管理（BPA）建议在现有导管中安装新的光纤电缆，在现有结构中或在现有结构上剪接现有的现有光纤电缆，并允许客户在BPA拥有的BPA服务设施的现有BPA光纤电缆上租用多余的导管空间或操作纤维，该设施在BPA范围内的BPA服务设施中，<2025年2月29日至2029年。将通过将电缆拼接或在现有结构上的现有导管或BPA或BPA设施的客户拥有的现有库中安装新的纤维电缆来获得对光纤电缆的访问。地面干扰（包括发掘）将不允许。
HSV-1感染改变了MAPT剪接并促进
该预印本版的版权持有人于2024年10月16日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.10.16.618683 doi：Biorxiv Preprint
植物病原体重编程主机替代mRNA剪接
替代剪接（AS）是真核生物中进化保守的细胞过程，其中从单个基因中产生了多个Messenger RNA（mRNA）转录本。随着增加转录组复杂性和蛋白质组多样性的概念，它引入了一种新的观点，以理解植物病诱导的宿主变化作为原因疾病。最近，人们已经认识到，在寄生，共同和符号相互作用期间代表了植物免疫系统的组成部分。在这里，我提供了最近的进展概述，详细介绍了植物病的重编程以及疾病表型的功能性影响。此外，我讨论了免疫受体在调节植物免疫中的重要功能，以及phy-topathogen如何使用效应子蛋白来靶向剪接机械的关键成分，并利用免疫调节剂的交替剪接变体来否定防御反应。最后，在植物 - 病原体界面的背景下，AS和废话介导的mRNA衰变之间的功能关联被概括。
发现BH-30236：一种新型的大环抑制剂靶向癌症中的替代剪接
证明与Venetoclax BH-30236有效抑制了FLT3-ITD和抗性突变BH-30236在癌症异常剪接中有效调节的异差替代剪接是一种新的认识的癌症的标志，在癌症中发挥了重要的作用，在癌症中起着重要的作用，在癌症中发挥了重要作用，并在癌症中起着至关重要的作用。增殖，凋亡减少，迁移和转移潜力增强以及诱导免疫监测的逃避。丝氨酸和精氨酸富含的剪接因子（SRSF）是调节本构和替代剪接的RNA结合蛋白（RBP）。SRSF通常在癌症中突变或过表达，从而导致剪接模式的广泛改变。CDC样激酶（CLK）家族和双特异性酪氨酸调节激酶（DYRK）磷酸化SRSFS，影响剪接体机械，外显子识别和拼接的组装。因此，靶向clk/dyrk激酶可以调节癌症特异性剪接同工型，为新的治疗干预措施开辟了途径。BH-30236被设计为一种新型口服生物利用，ATP竞争力的，巨环的CLK，IC 50 s的0.134、0.165和0.446 nm的CLK1，CLK2和CLK4分别在酶激酶分析中，分别为0.134、0.165和0.446 nm。在临床相关的浓度下，BH-30236也抑制了DyRK1A/1B/2，是Moloney Moirone鼠白血病病毒激酶3（PIM3）和FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）的前病毒插入部位，具有0.110，0.110，0.148，0.148，0.562，0.562，0.248 nm，IC 50 s的IC 50 s。此外，BH-30236还用0.16 nm的IC 50抑制了FLT3磷酸化。在癌细胞中，BH-30236损害了SRSFS，TAU和4EBP1的磷酸化，CLK，DYRK和PIM激酶的直接下游底物分别为40-60，〜50和〜80 nm。总体而言，BH-30236主要通过诱导跳过的外显子来调节替代剪接，以支持抗肿瘤同工型，从而在癌细胞系和体内功效研究中导致癌细胞死亡和抑制癌细胞死亡和生长抑制。例如，BH-30236在FLT3-ITD阳性MV-4-11细胞中用IC 50的IC 50抑制细胞增殖，即使在MV-4-11肿瘤模型中也完全抑制了MV-4-11肿瘤模型的完全肿瘤消退，即使停止了剂量30天。在MV-4-11细胞中，BH-30236增加了促凋亡同工型BCL-XS，BCL2，MCL1和AML干细胞标记CD33和CD123的RNA表达下调。此外，BH-30236还表现出了良好的人类Adme和临床前的安全概况。总体而言，临床前研究最大程度地支持了这种新型多次峰酶CLK抑制剂BH-30236在血液恶性肿瘤和实体瘤中的临床应用，作为单一药物或与其他疗法结合使用。
基于自然图像统计特征的剪接图像检测算法的研究
1 University of Electronic Science and Technology of China, School of Computer Science & Engineering (School of Cybersecurity), Digital Media Technology, Chengdu, Sichuan, China 2 The University of Chicago, The Division of the Physical Sciences, Analytics, Chicago, IL, USA 3 University of Electronic Science and Technology of China, School of Integrated Circuit Science and Engineering (Exemplary School of Microelectronics), Microelectronics Science and工程，成都，四川，中国4号华盛顿大学，位于圣路易斯，奥林商学院，金融，圣路易斯，莫5哥伦比亚大学，FU工程基金会和应用科学学院，运营研究，纽约，纽约，纽约，纽约州a xiangao1434964964935@gmail@gmail.com，bimonajue.com，bsimonajue.com@yconajue.com@yqmail.com，dd99797979. liyang.wang@wustl.edu，e yucheng576@gmail.com
剪接靶向药物强调内含子保留是晚期前列腺癌的一个可操作弱点
摘要背景晚期前列腺癌 (PC) 的特点是对雄激素剥夺疗法和化疗不敏感，导致大多数患者的预后不良。因此，晚期 PC 迫切需要新的治疗策略。越来越多的证据表明剪接失调是晚期 PC 的标志。此外，药物抑制剪接过程正在成为治疗这种疾病的一个有希望的选择。方法通过使用代表性的雄激素不敏感 PC 细胞系 (22Rv1)，我们研究了三种剪接靶向药物：Pladienolide B、indisulam 和 THZ531 产生的细胞毒作用背后的全基因组转录组效应。进行了生物信息学分析以揭示对这些治疗的转录和剪接调控敏感性背后的基因结构特征。通过基因本体分析注释了这些治疗改变的生物途径，并通过细胞模型中的功能实验进行了验证。结果尽管 Pladienolide B、indisulam 和 THZ531 对晚期 PC 细胞具有相似的细胞毒作用，但它们会调节特定的转录和剪接特征。药物敏感性与受调控的外显子和内含子中不同的基因结构特征、表达水平和顺式作用序列元素有关。重要的是，我们确定了与 PC 相关的基因 (即 EZH2、MDM4)，其药物诱导的剪接改变会对细胞存活产生影响。此外，计算分析发现剪接靶向药物对内含子保留有广泛影响，并且在与前 mRNA 3' 端加工有关的基因 (即 CSTF3、PCF11) 中富集。与此相符的是，晚期 PC 细胞对裂解和多聚腺苷酸化复合物的特定抑制剂表现出高度敏感性，这增强了已经用于治疗这种癌症的化疗药物的效果。结论 我们的研究发现内含子保留是晚期前列腺癌的一个可操作弱点，可以利用它来改善这种目前无法治愈的疾病的治疗管理。关键词 晚期前列腺癌、剪接抑制剂、可变剪接、内含子保留、3'-末端 mRNA 加工、转录组学
ZCCHC17调节神经元RNA剪接并支持阿尔茨海默氏病的认知弹性
1哥伦比亚大学欧文大学病理和细胞生物学系，纽约，纽约，纽约10032，2陶布阿尔茨海默氏病研究所，哥伦比亚大学欧文大学欧文大学医学中心，纽约，10032，纽约，10032范德比尔特遗传学研究所，范德比尔特大学医学中心，田纳西州纳什维尔，37232，5蛋白质组学和大分子晶体学共享资源，赫伯特·欧文综合癌症中心，纽约，纽约10032，6神经病学系，纽约6号，纽约市校友医学中心，纽约市纽约市纽约市纽约市纽约市纽约市纽约市纽约市纽约市纽约市纽约市纽约市纽约市纽约市纽约市纽约市纽约市纽约市，纽约市，哥伦比亚大学欧文大学神经病学，纽约长老会医院，纽约，纽约，10032，8拉什阿尔茨海默氏病疾病中心，拉什大学医学中心，伊利诺伊州芝加哥，60612，9 Ann Romney Neurology，Ann Romney Neurolologic疾病中心，Brigham和Brigham妇女医院和哈佛医疗机构，bastern and basterts and Massets，Massets，Massets and Masluards and Masluards and Masluards and Masluards and Masluards，大学，马萨诸塞州剑桥市02138
在开发coprinoppis cinerea
摘要：confinopsis cinerea是真菌发育研究中使用的模型物种之一。这种形成蘑菇的基本菌真菌具有多个发展命运，以响应于改变的环境，并具有动态的生物体发展法规。尽管灰叶梭菌发育中的基因表达已经广泛地领导，但先前的研究仅集中在特定的阶段或真菌发育过程上。缺乏跨不同发育道路的全面观点，并且对生命周期中动态转录调节的全球观点和发展路径远非完整。此外，这种真菌中有关转录和后转录后修饰的知识仍然很少见。在这项研究中，我们在孢子发芽，营养生长，卵巢菌，硬化性菌根形成和成熟身体形成过程中调查了灰曲霉的转录变化和修饰，通过诱导有机体的不同发育路径，并使用高发射式序列序列序列序列序列方法来诱导转录组。在表达基因的身份和丰度中的过渡推动了生物体的生理和形态学改变，包括代谢和多细胞性构建。此外，进行了替代剪接和RNA编辑，并在C. c. c. c. c. c. c.这些修饰与基因的保护特征呈负相关，并且在真菌发育过程中可以为转录组提供额外的可塑性。我们建议C. cinerea在其发育调控中采用不同的分子策略，包括表达基因集的变化，遗传信息的多样化以及RNA分子的可逆差异。这种特征将在迅速变化的环境中提高真菌的适应性，尤其是在发展计划的过渡以及遗传和转录组差异的维持和平衡中。基因表达的多层调节网络是发育调控功能的分子基础。