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在糖尿病的临床前模型中，白藜芦醇富含面包对心脏重塑的影响
摘要：世界卫生组织旨在到2025年停止糖尿病的兴起，而饮食是最有效的非药理学策略之一。白藜芦醇（RSV）是具有抗糖尿病特性的天然化合物，将其纳入面包是一种使消费者更容易获得的方法，因为它可以作为日常饮食的一部分。这项研究旨在评估富含RSV的面包在预防早期2型糖尿病心肌病体内的影响。雄性Sprague Dawley大鼠（3周大）分为四组：带有普通面包（CB）和RSV面包（CBR）的对照，以及带有普通面包（DB）和RSV面包（DBR）的糖尿病患者。2型糖尿病是通过在饮用水中添加果糖两周，然后注射链霉菌素（STZ）（40 mg/kg）来诱导的。然后，在大鼠的饮食中包括四个星期的大鼠饮食中包括普通面包和RSV面包（10 mg RSV/kg体重）。心脏功能，人体测量学和全身生化参数，以及再生，代谢和氧化应激的心脏和分子标记的组织学。数据表明，RSV面包饮食降低了疾病早期观察到的多次多次体重减轻。在心脏水平上，RSV面包饮食减少了纤维化，但没有抵消果糖喂养的STZ大鼠的功能障碍和代谢变化。
HERBS：啮齿动物脑空间的组织学电子数据注册
过去十年，啮齿动物的记录技术取得了巨大进步，使用户可以同时从多个大脑区域采样数千个神经元。这促使人们需要数字工具包来帮助整理解剖数据，但是，现有工具要么功能有限，要么要求用户精通编码才能使用它们。为了解决这个问题，我们创建了 HERBS，这是一种针对啮齿动物用户的综合新工具，它通过用户友好的图形用户界面提供广泛的功能。在实验之前，HERBS 可用于规划植入电极、靶向病毒注射或示踪剂的坐标。实验后，用户可以注册记录电极位置（例如 Neuropixels、四极体）、病毒表达或其他解剖特征，并以 2D 或 3D 形式可视化结果。此外，HERBS 可以描绘组织切片中多次注射的表达并获得单个细胞计数。 HERBS 中的区域划分基于来自 Sprague Dawley 大鼠脑 Waxholm 空间图集或 Allen 小鼠脑图集的带注释的 3D 体积。HERBS 允许用户滚动浏览数字脑图集，并提供自定义角度切片，并支持将组织切片自由转换为图集切片。此外，HERBS 还允许用户使用来自单个动物的组织重建 3D 脑网格。HERBS 是一个多平台开源 Python 包，可在 PyPI 和 GitHub 上获取。
特级初榨橄榄油和苹果醋对 2 型糖尿病大鼠模型的抗氧化作用
摘要 目的：比较特级初榨橄榄油和苹果醋对 2 型糖尿病大鼠的抗氧化作用。研究设计：随机对照试验。研究地点和持续时间：本研究于 2021 年 5 月至 2021 年 6 月在巴基斯坦拉合尔研究生医学研究所动物房进行。方法：在本研究中，将 40 只雄性 Sprague Dawley 大鼠分成 4 组，即第 I 组为 NC（阴性对照），第 II 组为 PC（阳性对照），第 III 组为 EVOO（特级初榨橄榄油）和第 IV 组（苹果醋），每组 10 只大鼠。除 NC 组大鼠外，所有大鼠在研究开始时均通过腹膜内注射烟酰胺诱发糖尿病，15 分钟后注射链唑嗪 (STZ)。第 III 组每天给予 1ml/100gBW/ 毫升 EVOO，第 IV 组每天给予 2ml/kg BW/ 毫升用蒸馏水以 1:5 的比例稀释的 ACV，持续 4 周。4 周后取样以确定血清中的氧化应激标志物丙二醛、超氧化物歧化酶和总抗氧化状态。结果：与阳性对照组相比，EVOO 和 ACV 的摄入显示血清丙二醛水平降低，P 值分别为 0.000 和 0.014。阳性对照组血清超氧化物歧化酶活性和总抗氧化状态最低，而两个治疗组的这些参数与阳性对照组相比均显着增强，P 值 = 0.000。结论：特级初榨橄榄油和苹果醋均对 2 型糖尿病大鼠具有抗氧化作用。然而，特级初榨橄榄油更有效。
针对血友病 B 的植物口服免疫调节疗法的临床前开发
摘要 抗药抗体 (ADA) 的形成是治疗 X 连锁出血性疾病血友病 B（凝血因子 IX，FIX 缺乏）的主要并发症。当前的临床免疫耐受方案通常由于并发症（例如对 FIX 的过敏反应）而无效。基于植物的口服耐受诱导可能会解决这一问题，正如最近首次通过口服植物细胞治疗花生过敏的监管批准所表明的那样。我们之前的研究表明，口服表达与叶绿体中的透粘膜载体 CTB（霍乱毒素亚基 B）融合的 FIX 的植物细胞可抑制患有血友病 B 的动物的 ADA。我们在此报告了在没有抗生素抗性基因的情况下创建的第一个表达凝血因子的莴苣转塑性系。在 T1 和 T2 代无标记植物中，CTB-FIX 基因和同质性（每个细胞中转化约 10,000 个拷贝）的稳定整合得以维持。在 T1 和 T2 无标记植物的冻干叶中，CTB-FIX 表达为 1.0 – 1.5 mg/g 干重，证实标记切除不会影响抗原水平。以 0.25、1 或 2.5 mg/kg 的剂量给 Sprague Dawley 大鼠口服 CTB-FIX 不会产生明显的不良反应或毒性。大鼠单次口服给药的无可见不良反应水平 (NOAEL) 至少为 2.5 mg/kg。以 0.3 或 1.47 mg/kg 的剂量给比格犬口服 CTB-FIX（混合在食物中或作为口服混悬液）不会产生任何可观察到的毒性。这些毒理学研究应有助于提交监管部门批准文件和对乙型血友病患者的评估。
大麻二酚和大麻二酚对实验性阿尔茨海默氏症淀粉样蛋白β42的脑室内给药引起的认知缺陷效应
阿尔茨海默氏病（AD）在具有认知功能的脑皮质和海马等地区引起淀粉样β（Aβ）斑块形成。除了氧化应激，神经炎症和乙酰胆碱外，AD患者的谷氨酸能途径的变性还会导致乙酰胆碱在皮质和海马中积累，从而形成AβPlaque。在此，我们研究了大麻sativa成分的大麻二酚（CBD）和大麻醇（CBG）对Aβ1-42Aβ1-42的脑室内（ICV）给药引起的AD样认知缺陷的影响。sprague dawley大鼠分为四组：i）控制，ii）阿尔茨海默氏症，iii）阿尔茨海默氏症+CBD和iv）阿尔茨海默氏症+CBG。通过ICV注射Aβ1-42，然后对CBD和CBG处理诱导了AD模型2周。进行了开放式测试，被动避免测试和莫里斯的水迷宫测试，在第15天，将大鼠斩首。从大脑中去除海马和脑皮质，并通过ELISA测量白细胞介素1β（IL-1β）的水平，肿瘤坏死因子-α（TNF-α），并通过免疫组织化学评估了Aβ1-42表达。通过开放田测试评估的参数中两组之间没有显着差异。在被动避免和莫里斯的水迷宫测试中，CBD和CBG都增强了AD损害的学习记忆功能。CBD和CBG处理成功降低了AD中TNF-α和IL-1β的水平。免疫组织化学分析显示，CBD和CBG治疗组中Aβ1-42的表达降低。CBD和CBG处理改善了Aβ1-42诱导的AD模型中的学习和记忆缺陷。 我们暗示，这些实验发现将导致对C. sativa（草药起源及其成分的天然产物）的有针对性研究的更好途径，该研究可能有可能用于AD治疗。CBD和CBG处理改善了Aβ1-42诱导的AD模型中的学习和记忆缺陷。我们暗示，这些实验发现将导致对C. sativa（草药起源及其成分的天然产物）的有针对性研究的更好途径，该研究可能有可能用于AD治疗。
胎盘脂肪酸代谢和妊娠糖尿病大鼠模型中的转运
妊娠糖尿病（GDM）是一种在妊娠期间触发的胰岛素耐药性增强的形式。本研究研究了胰岛素抵抗如何改变瘦长GDM模型中胎盘长链多不饱和脂肪酸（LCPUFA）的转运和代谢。怀孕的Sprague Dawley大鼠用S961，一种胰岛素受体拮抗剂（每天30 nmol/kg S.C.）或妊娠日（GD）7至20的媒介物。每天的产妇体重，食物和水的摄入量。血压评估和葡萄糖耐量测试是在GD20上进行的。胎儿血浆和胎盘在GD20上收集，并使用LC-MAS光谱法处理进行脂肪酸测量。使用RT 2 Profiler PCR阵列评估脂肪酸代谢相关基因的表达。结果通过QRT-PCR验证。孕妇大鼠中用S961的胰岛素受体阻断导致葡萄糖不耐症，空腹葡萄糖和胰岛素水平升高。母体体重增加，食物和摄入量没有影响；但是，S961显着提高了孕产妇的血压和心率。胎盘N3和N6 LCPUFA浓度分别显着降低了8％和11％，但它们在胎儿血浆中的水平增加了15％和4％。rt 2个剖面阵列显示，与脂肪酸β-氧化有关的10个基因的胎盘表达（ACAA1A，ACADM，ACOT2，ACOX2，ACOX2，ACSBG1，ACSBG1，ACSL4，ACSM5，CPT1B，ECI2，EHHADH，EHHADH）和3个与Fatty Acid Acid Acid Acid fortremational（Fab Acid Patherey Patherefeartiment）（Faby Actremight Patherefect）。总而言之，缺乏胰岛素作用增加了与胎盘脂肪酸β-氧化和转运相关的基因表达，而LCPUFA转移到胎儿。向胎儿延伸的脂质水平的增加可能导致脂肪肥胖和后期代谢功能障碍。
复合Herbo-Mineral unani配方的血糖降血性活性QURS-E-ZIABETUS中烟酰胺 - 链蛋白酶诱导的糖尿病大鼠
摘要：在Unani文献中提到了用于管理类似糖尿病状况的多草药unai unani公式，Qurs-e-Ziabetus（QZ）。这项研究旨在评估QZ的抗糖尿病活性，QZ的抗糖尿病活性在Sprague Dawley大鼠的烟酰胺 - 链霉素诱导的糖尿病中提到。开发了QZ和HPTLC纤维固定文件的初步植物化学筛选。在正常的Eugglymemic SD大鼠中进行口服葡萄糖耐受性测试（OGTT）。此外，在烟酰胺 - 链蛋白酶诱导的糖尿病大鼠中测试了抗血糖势。提供了28天的QZ（250、500和1000 mg/kg）和Glibenclamide（10 mg/kg）的处理。28天后，所有大鼠都禁食过夜，并收集了血液样本并进行生化估计和血液学参数。收集胰腺，肝脏和肾脏，并进行组织病理学分析。在QZ中检测到各种植物成分。在OGTT中，QZ治疗并没有显着降低受葡萄糖（2 gm/kg）挑战的大鼠的血糖水平。与糖尿病对照相比，QZ在烟酰胺链接受蛋白诱导的糖尿病模型中，QZ表现出显着依赖剂量依赖性的空腹血糖降低效果。QZ和Glibenclamide治疗不会影响烟酰胺 - 链接受蛋白诱导的糖尿病大鼠的体重或生化和血液学参数。观察到胰腺，肝脏和肾脏的组织学分析，与正常对照相比，糖尿病组的一些变化。同时，QZ治疗显示链蛋白酶病毒和进一步的糖尿病疾病诱导的组织病理学变化得到了改善。研究数据表明，在烟酰胺 - 链蛋白酶诱导的糖尿病大鼠中，QZ在给药中的抗血糖潜力28天。
215515Orig1s000 非临床评论
卫生与公众服务部 公共卫生服务部 食品药品管理局 药物评估和研究中心 ________________________________________________________________ 日期：2022 年 5 月 31 日 来自：Lois M. Freed 博士 药理学/毒理学-神经科学部主任 神经科学办公室 主题：NDA 215515 (Amvuttra, vutrisiran) ________________________________________________________________ Alnylam Pharmaceuticals 于 2021 年 4 月 14 日提交了 NDA 215515，用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性多发性神经病。推荐的给药方案为每 3 个月 25 毫克（Q3M），在人类中血浆 C max 和 AUC 分别为 0.12 µ g/mL 和 0.80 µ g*hr/mL。为支持 NDA 批准而提交的非临床研究与临床开发期间部门提供的建议和反馈一致。Hawver 博士审查了非临床数据（药理学/毒理学 NDA 审查和评估，NDA 215515，David B. Hawver，博士，2022 年 3 月 2 日）。Hawver 博士得出结论，非临床数据足以支持 NDA 的批准，其中 2 年小鼠和大鼠致癌性研究是上市后要求 (PMR)。Vutrisiran 是一种 21 核苷酸 siRNA-GalNAc 结合物，靶向突变型和野生型 (WT) 转甲状腺素蛋白 (TTR) mRNA。在输送到肝脏并掺入 RNA 诱导的沉默复合物 (RISC) 后，vutrisiran 会导致 TTR mRNA 敲低，随后突变型和 WT TTR 蛋白的形成减少。人类和食蟹猴的 TTR mRNA 结合区完全同源，但啮齿动物（小鼠、大鼠）或兔子的 TTR mRNA 结合区不完全同源。因此，vutrisiran 仅在猴子中具有药理活性。在符合 GLP 标准的 Sprague Dawley (SD) 大鼠（13 周，6 个月）和食蟹猴（13 周，9 个月）的皮下 (SC) 毒性研究中测试了 vutrisiran 的一般毒性。
不同模式经颅电刺激改善胶原酶诱导的脑出血大鼠运动功能障碍及纹状体组织损伤
摘要背景：在脑出血（ICH）的治疗限制领域，近年来非侵入性经颅电刺激（tES）取得了长足的发展。转化研究推测经颅直流电刺激（tDCS）和其他类型的 tES 仍然是一种潜在的新型治疗选择，可以逆转或稳定认知和运动障碍。目的：本研究旨在比较评估 tDCS、经颅交流（tACS）、脉冲（tPCS）和随机噪声（tRNS）刺激等四种主要 tES 模式对胶原酶诱导的雄性大鼠感觉运动障碍和纹状体组织损伤的影响。方法：为了诱发 ICH，将 0.5 μl 胶原酶注射到雄性 Sprague Dawley 大鼠的右侧纹状体中。手术后一天，对动物连续七天施加 tES。在手术前一天和术后第 3、7 和 14 天通过神经功能缺损评分、转棒和悬线测试评估运动功能。行为测试后，适当准备脑组织以进行立体学评估。结果：结果表明，四种 tES 模式（tDCS、tACS、tRNS 和 tPCS）的应用显著逆转了胶原酶诱导的 ICH 组的运动障碍。此外，tACS 和 tRNS 接受大鼠在悬线和转棒测试中的运动功能改善高于其他两个 tES 接受组。结构变化和立体学评估也证实了行为功能的结果。结论：我们的研究结果表明，除了 tDCS 在 ICH 治疗中的应用外，其他 tES 模式，尤其是 tACS 和 tRNS 可被视为中风的附加治疗策略。关键词：脑出血，纹状体，经颅电刺激，运动功能，体视学
间充质干细胞改善缺血再灌注诱导的大鼠模型急性肾脏损伤
间充质干细胞（MSC）产生了极大的兴奋和希望，作为基于细胞的治疗策略的所有类型细胞的潜在来源。本研究旨在评估通过尾静脉注射的MSC的改善作用，并在局部缺血再灌注引起的急性肾脏损伤的大鼠中注射的MSC。在这项研究中总共使用了72个Sprague大鼠，并分为3组：（i）组：阴性对照（n = 18），组（II）组：缺血再灌注未经治疗（n = 18）和组（iii）：缺血性再灌注已用MSCS治疗（36 RATS）。组（iii）分为两个亚组：第一个亚组用通过尾静脉注射的MSC处理；（n = 18），第二个亚组用注射的亚囊膜的MSC处理；（n = 18）。在实验研究开始时，在第1天，第3和第7天安乐死了六只大鼠。对于血清肌酐，血液尿素氮（BUN），尿液肌酐，尿液肌酐，肾脏恶质（MDA）（MDA），notric ackneion（NOTIC niric ofeniration ofentiral ogentiral ogadition feention），进行了组织病理学检查和生化分析。在所有实验组中进行了组织。这项研究的重新表明，在大鼠中注射了亚囊的MSC，具有缺血性的急性肾脏肾脏损伤引起的急性肾脏损伤在第7天，通过大量减少血清肌酐，BUN，肾脏MDA，NO，无明显的肾纤维化评分与肌酐相比，通过大量降低了血清肌酐，BUN，肾脏MDA，显着增加了肌蛋白的细胞。得出结论，具有缺血性ARI的大鼠中的亚囊膜注射MSC诱导的改善作用，与大鼠的尾静脉注射MSC相比。