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2020; 10(21): 9477-9494. doi: 10.7150/thno.45763 研究论文 BRCAness 分子特征分析确定 PARP 抑制剂 Niraparib 是一种新型
背景：晚期软组织肉瘤 (STS) 患者预后不佳，且有效的治疗选择很少。同源重组修复 (HRR) 通路缺陷会积累 DNA 修复错误和基因突变，从而导致肿瘤发生。BRCAness 描述的是缺乏种系 BRCA1/2 突变且存在 HRR 缺陷 (HRD) 的肿瘤。然而，STS 中 BRCAness 的特征仍然很大程度上未知。因此，本研究旨在利用全外显子组测序 (WES) 探索 STS 中 BRCAness 的基因组和分子图谱，以找到 STS 治疗的潜在靶点。方法：对来自中山大学附属第一医院的 22 个 STS 样本进行 WES，以揭示可能的基因组和分子特征。然后使用来自 Cancer Genome Atlas (TCGA) 数据库的 224 个 STS 样本的数据和体外数据验证这些特征。对 BRCAness 的潜在生物标志物进行分析。在 STS 细胞系、细胞系来源的异种移植瘤 (CDX) 和患者来源的异种移植瘤 (PDX) 中评估了 STS 的靶向药物敏感性和化疗药物的联合疗法筛选。结果：与 30 种癌症体细胞突变特征相比，使用非负矩阵分解在 22 个 STS 样本中确定了 HRD 特征的高余弦相似度 (0.75)。单核苷酸多态性表明 22 个 STS 样本中 BRCA1/2 的突变率较低（分别为 11.76% 和 5.88%）。然而，拷贝数变异分析显示染色体普遍不稳定性；此外，54.55% 的 STS 样本（12/22）携带 BRCAness 性状。随后，在来自 TCGA 和体外的 224 个 STS 样本中也检测到了相似的基因组和分子特征。聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）-1 可能是 HRD 和治疗反应的一个有希望的反映。此外，PAR 形成水平被发现与 PARP-1 相关。随后，确定 STS 细胞系对 PARP 抑制剂（PARPi）尼拉帕尼敏感。此外，基于五种常见 PARPis 的筛选试验和阿霉素、异环磷酰胺、达卡巴嗪和替莫唑胺（TMZ）的组合试验，尼拉帕尼和 TMZ 在 STS 细胞系中具有最强的协同作用。尼拉帕尼和 TMZ 组合的协同作用和安全性也在 CDX 和 PDX 中得到证实。
活动、安全
软组织肉瘤（STS）是一种发病率低（每 100,000 人中约有 4 人）、异质性高（>70 种亚型）的恶性肿瘤（Yang 等，2019 年；WHO 肿瘤分类，2020 年；Buja 等，2023 年）。此外，大约 50% 的 STS 病例最终会发展至晚期。传统上，晚期 STS 的主要治疗方法是化疗，一线和二线化疗方案包括阿霉素和多西他赛联合吉西他滨（Tian and Yao，2023 年；von Mehren 等，2020 年；George，2019 年）。但该方案的客观缓解率 (ORR) 约为 20%，晚期 STS 患者的中位总生存期约为 12 个月（ Tian and Yao，2023 ）。因此，需要有效的治疗策略。纳米颗粒白蛋白结合紫杉醇 (nab-paclitaxel) 是紫杉烷家族的抗癌药物（ Yared and Tkaczuk，2012 ；Kudlowitz and Muggia，2014 ）。它是一种纳米尺寸的紫杉醇，与两种主要紫杉烷（传统紫杉醇和多西紫杉醇）相比，具有更高的水溶性和生物利用度、更低的毒性和更好的抗肿瘤功效（ Tian and Yao，2022a ；Mercatali et al.，2022 ）。Nab-paclitaxel 已用于治疗多种类型的癌症。此外，最近的报告显示它对治疗 STS 有效（Tian 等，2022a；Tian 和 Yao，2022a）。程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）抑制剂是抗癌治疗中应用最广泛的免疫治疗药物，它们也已被用作 STS 治疗和研究中的新型抗肿瘤疗法（Saerens 等，2021）。尽管最近的证据表明 PD-1 抑制剂单药治疗 STS 疗效较低，但有报道称其在某些组织学亚型的肉瘤中具有良好的疗效（Baldi 等，2022；Kerrison 等，2022）。此外，为了提高 PD-1 抑制剂的疗效，联合化疗已被证明是一种治疗恶性肿瘤（包括 STS）很有前途的方法（Tian 和 Yao，2022b）。 Nab-紫杉醇联合PD-1抑制剂在治疗多种癌症方面取得了有希望的成果（Li等，2021；An等，2023；Sonoda等，2023；Yin等，2023；Zhang等，2023）。然而，评估该组合用于治疗STS的疗效和安全性的临床试验尚未见报道。我们进行了一项单中心、开放标签、单臂II期临床试验，使用nab-紫杉醇联合卡瑞利珠单抗（一种PD-1抑制剂）作为转移性或局部不可切除的STS的二线治疗。我们在此报告该试验的结果，希望为STS患者的治疗和临床研究提供参考。
回顾具有类固醇硫酸酶缺乏症个体（X连锁鱼质的个体）的文章心律失常：候选解剖学和生化途径
循环类固醇，包括性激素，会影响心脏发育和功能。在哺乳动物中，类固醇硫酸酶（STS）是从各种类固醇分子中裂解硫酸基团的酶，从而改变其活性和水溶性。最近的研究表明，XP22.31遗传缺失包括STS（与罕见的皮肤病学条件相关的STS X-C-C-C-C-C-C-RINCHTHYTHYOSIS）和STS基因内的常见变体与心律失常的风险显着升高，显着升高，显着呈纤维纤维纤维纤维化/自由度。在这里，我们将新兴的基础科学和临床发现牵涉到结构性心脏异常（特别是间隔缺陷）作为这种增加风险的介体，并提出了候选细胞和生化机制。最后，我们考虑了如何进一步研究STS活动与心脏结构/功能之间的生物学联系以及该领域工作的临床意义。
关于 LCO 3.0.3 改进建议的研讨会
• LCO 3.0.3 要求因以下三种情况关闭工厂：1. 不满足 LCO 且不满足相关操作 • 在 STS 工厂中，这种情况并不常见，因为大多数规范都包含退出适用性的操作或不满足操作时的默认操作。2. 未提供相关操作：• 在 STS 工厂中，除了不包括两个无法运行的列车（例如流体系统）的操作的双列车系统外，这种情况并不常见。• 通常，BWR STS 为所有无法运行的列车提供操作，TS 比 PWR STS 更高，从而避免进入 LCO 3.0.3。
ML041830597.pdf - 核管理委员会
源于从许可证修订申请中获得的经验，以转换为这些改进的 STS 或采用对现有技术规范的部分改进。本出版物是核管理委员会 (NRC) 工作人员和各核电站许可证持有人、核蒸汽供应系统 (NSSS) 所有者团体和核能研究所 (NEI) 之间广泛的公开技术会议和讨论的结果。改进的 STS 是根据 1993 年 7 月 22 日 (58 FR 39132) 的《核动力反应堆技术规范改进的最终委员会政策声明》中的标准制定的，该声明随后通过对《联邦法规法典》第 10 篇第 50 部分第 36 节 (10 CFR 50.36) (60 FR 36953) 的修改编纂而成。鼓励许可证持有人根据这些标准升级其技术规范，并在实际范围内符合改进的 STS 的修订 3。委员会继续将完全转换为改进的 STS 的请求放在首位。采用改进的 STS 部分内容以符合现有技术规范的许可证持有者应采用所有相关要求（如适用），以实现高度的标准化和一致性。
ML041830597.pdf - 核管理委员会
本 NUREG 包含改进的燃烧工程工厂标准技术规范 (STS)。第 3 版包含了分别于 1995 年 4 月和 2001 年 4 月发布的第 1 版和第 2 版的累积变化。第 3 版中反映的变化源自从许可证修订申请中获得的经验，这些申请旨在转换为这些改进的 STS 或对现有技术规范进行部分改进。本出版物是核管理委员会 (NRC) 工作人员和各核电站许可证持有者、核蒸汽供应系统 (NSSS) 所有者团体和核能研究所 (NEI) 之间广泛的公开技术会议和讨论的结果。改进的 STS 是根据 1993 年 7 月 22 日的《关于核动力反应堆技术规格改进的最终委员会政策声明》（58 FR 39132）中的标准制定的，该声明随后通过对《联邦法规法典》第 10 篇第 50 部分第 36 节（10 CFR 50.36）（60 FR 36953）的修改编纂而成。鼓励许可证持有者根据这些标准升级其技术规格，并在实际范围内符合改进的 STS 的修订 3。委员会继续将完全转换为改进的 STS 的请求放在最高优先级。将改进的 STS 的部分内容采用到现有技术规范的许可证持有者应采用所有相关要求（如适用），以实现
评论文章类固醇硫酸酯酶缺乏症（X 连锁鱼鳞病）患者的心律失常：候选解剖学和生化途径
循环类固醇（包括性激素）会影响心脏的发育和功能。在哺乳动物中，类固醇硫酸酯酶 (STS) 是唯一负责从各种类固醇分子中裂解硫酸基团的酶，从而改变它们的活性和水溶性。最近的研究表明，包含 STS（与罕见的皮肤病 X 连锁鱼鳞病有关）的 Xp22.31 基因缺失和 STS 基因中的常见变异与心律失常风险显著增加有关，尤其是心房颤动/扑动。在这里，我们考虑新兴的基础科学和临床发现，这些发现表明结构性心脏异常（尤其是间隔缺损）是这种风险增加的介质，并提出了候选的细胞和生化机制。最后，我们考虑如何进一步研究 STS 活性与心脏结构/功能之间的生物学联系以及该领域工作的临床意义。
再生元科学人才搜索 - NET
Regeneron 科学人才选拔赛 (Regeneron STS) 是科学协会的一项计划，也是美国最负盛名的高中生科学和数学竞赛。STS 的校友为科学做出了非凡贡献，获得了 100 多项世界上最杰出的科学和数学荣誉，包括诺贝尔奖和国家科学奖章。每年，300 名 Regeneron STS 学者及其学校获得表彰。从这些精选学者中，40 名学生入围决赛，受邀参加最终评审，向公众展示他们的作品，与著名科学家见面，并角逐奖项，包括 25 万美元的最高奖金。
遇到麻烦：科学，技术和安全研究
摘要众多新的研究主题和对象，尤其是技术创新和知识实践，已经填充了国际关系和安全政治。许多关键的安全学者正在从科学技术研究领域（STS）吸引理论资源，以使诸如虚假新闻，气候变化，金融监视，数字图像和自主定位系统等多样化的事物有意义。本期特刊揭示了我们在与STS互动以接近科学，技术和（IN）安全的纠缠时所看到的核心挑战和好处。拥抱麻烦的概念，这一介绍借鉴了哈拉威和巴特勒，主张需要与新研究对象对安全性研究构成的麻烦。因此，可以将麻烦理解为一种使我们对新研究途径开放的精神，并且要注意如何在我们的研究过程中建立权力和解放关系的重要性。引言和特刊的重点都在于如何动员STS资源。总的来说，本期特刊提供了有关STS对安全政治研究的价值的持续讨论提供的进一步概念，经验和方法论。
分子途径和相关的靶向疗法
简单的摘要：软组织肉瘤是来自间质起源的极为罕见的癌症。sts很难治疗，因为它们的各种组织学亚型决定了其个体的肿瘤发生和临床特征。尽管传统的化学疗法仍然是晚期和转移性疾病的主要治疗方法，但靶向疗法已成为一种有希望的新方法，可以基于肿瘤的特定分子途径来治疗STS。进一步阐明与ST开发有关的分子途径将有助于指导有望有效瞄准这些途径的有希望的新疗法的发展。因此，在临床研究中测试了许多针对STS的靶向疗法，以评估这些新疗法的效率和安全性。