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甲胎蛋白在肝细胞癌中的作用
肝细胞癌是全球第四大恶性肿瘤，是肝脏类癌症的主要原因，到 2030 年，每年将导致 100 多万人死亡 [1]。急性肝炎和急性肝衰竭是最严重的疾病，需要通过释放 IL-6、TNF-α 和升高的丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶和甲胎蛋白进行早期诊断，这些酶会导致健康肝脏发展为脂肪肝（称为脂肪变性），然后发生炎症，导致肝细胞癌 [2]。大多数 HCC 病例是由 HCV 和 HBV 等病毒、糖尿病和肥胖、酒精相关疾病、非酒精相关疾病、致癌物（如黄曲霉毒素化合物）引起的 [3]。HCC 是最常见的癌症，由于 HCV 和 NLFD 的死亡率，其在癌症中的死亡率很高。在巴基斯坦，HCC 的发生率很高，这是因为 HCV 的流行和死亡率很高 [4]。肝癌的主要治疗方法是化疗、放疗、移植和手术。由于大多数病例诊断时已是晚期，无法进行手术，药物是肝癌的唯一治疗方法 [5]。大多数肝癌患者对药物的耐药性越来越强。药物治疗是无法进行手术的患者的最佳选择。肝癌通常对化疗药物产生耐药性，因为这会阻碍肝癌治疗。近年来，靶向药物和免疫检查点抑制剂被引入治疗 [6]。
引用Weiner A，Zhang M，Ren S，Tchang B，Gandica R和Murillo J（2023）在青少年中从糖尿病前期到2型糖尿病的发展：A
在美国，在2011年至2014年间，儿童和青少年肥胖症的患病率为17％，其中5.8％的肥胖症极端肥胖（体重指数（BMI）≥年龄和性别的第95％英里的120％至120％，或≥35kg/m 2）（1）（1）。小儿患者的肥胖症与血管和代谢风险增加有关（高血压，冠状动脉疾病，2型糖尿病（T2D）（T2D），血脂异常和肝脂肪变性）（2）。前糖尿病被定义为空腹葡萄糖受损，葡萄糖耐受性受损或在5.7％至6.4％之间升高的糖化血红蛋白（HBA1C），并且最多可在5名青少年中的1名，年龄为12-18岁的青少年（3）中。T2D是由β细胞功能障碍以及外周和肝胰岛素敏感性下降引起的，并且与长期的微血管和大血管并发症有关（4）。在青少年和青少年（今日）研究中的T2D治疗方案中，发现具有T2D的青少年在诊断后不久患有心脏代谢合并症（5）。此外，在诊断为T2D时，β细胞功能和胰岛素分泌显着受损，残留的β细胞功能是最近诊断为T2d的儿科患者中血糖控制的主要预测指标（6，7）。美国儿科患者中T2D的患病率随种族和种族而变化，尽管在美洲原住民中最高（8）。具有糖尿病前期的青少年可能会在重复测试时恢复为正常血糖，这被认为与青春期后胰岛素抵抗的改善有关（9）。在青少年中，糖尿病前期对T2D的进展未得到充分的特征，在公开的研究中报告了广泛的研究：2-24％（10-12）。因此，我们旨在评估糖尿病前期对T2D的现实进展，其中大量具有降级商业索赔数据的青少年。
肠道微生物组和健康：机械见解
摘要肠道菌群现在被认为是促进宿主健康调节的关键要素之一。实际上，我们所有的身体部位都被微生物殖民，暗示与我们的器官的串扰。由于分子工具和技术的发展（IE，宏基因组，代谢组，脂肪组，元复杂），宿主与不同微生物之间发生的复杂相互作用正在逐渐被解密。如今，肠道菌群偏差与许多疾病有关，包括肥胖，2型糖尿病，肝脂肪变性，肠道肠道疾病（IBD）和几种类型的癌症。 因此，提示与免疫，能量，脂质和葡萄糖代谢有关的各种途径受到影响。 在这篇综述中，给出了特定的注意，以对该领域的当前理解进行批判性评估。 许多分子机制解释了如何将肠道细菌与保护或疾病发作有因果关系。 我们检查了完善的代谢物（即，短链脂肪酸，胆汁酸，三甲基N-氧化物），并将其扩展到最近确定的分子参与者（即，IE，内源性大麻素，内源性脂质，生物活性脂质，生物活性脂质，酚类化合物和他们的高级聚糖端产物和肠性受体）） Alpha（PPARα）和Gamma（PPARγ），芳烃受体（AHR）和G蛋白偶联受体（IE，GPR41，GPR43，GPR43，GPR119，Takeda G蛋白偶联受体5）。如今，肠道菌群偏差与许多疾病有关，包括肥胖，2型糖尿病，肝脂肪变性，肠道肠道疾病（IBD）和几种类型的癌症。因此，提示与免疫，能量，脂质和葡萄糖代谢有关的各种途径受到影响。在这篇综述中，给出了特定的注意，以对该领域的当前理解进行批判性评估。许多分子机制解释了如何将肠道细菌与保护或疾病发作有因果关系。我们检查了完善的代谢物（即，短链脂肪酸，胆汁酸，三甲基N-氧化物），并将其扩展到最近确定的分子参与者（即，IE，内源性大麻素，内源性脂质，生物活性脂质，生物活性脂质，酚类化合物和他们的高级聚糖端产物和肠性受体）） Alpha（PPARα）和Gamma（PPARγ），芳烃受体（AHR）和G蛋白偶联受体（IE，GPR41，GPR43，GPR43，GPR119，Takeda G蛋白偶联受体5）。完全了解将肠道微生物与健康联系起来的复杂性和分子方面将有助于为已经开发的新型疗法树立基础。
微生物组在人类发展中的作用
摘要肠道菌群现在被认为是促进宿主健康调节的关键要素之一。实际上，我们所有的身体部位都被微生物殖民，暗示与我们的器官的串扰。由于分子工具和技术的发展（IE，宏基因组，代谢组，脂肪组，元复杂），宿主与不同微生物之间发生的复杂相互作用正在逐渐被解密。如今，肠道菌群偏差与许多疾病有关，包括肥胖，2型糖尿病，肝脂肪变性，肠道肠道疾病（IBD）和几种类型的癌症。 因此，提示与免疫，能量，脂质和葡萄糖代谢有关的各种途径受到影响。 在这篇综述中，给出了特定的注意，以对该领域的当前理解进行批判性评估。 许多分子机制解释了如何将肠道细菌与保护或疾病发作有因果关系。 我们检查了完善的代谢物（即，短链脂肪酸，胆汁酸，三甲基N-氧化物），并将其扩展到最近确定的分子参与者（即，IE，内源性大麻素，内源性脂质，生物活性脂质，生物活性脂质，酚类化合物和他们的高级聚糖端产物和肠性受体）） Alpha（PPARα）和Gamma（PPARγ），芳烃受体（AHR）和G蛋白偶联受体（IE，GPR41，GPR43，GPR43，GPR119，Takeda G蛋白偶联受体5）。如今，肠道菌群偏差与许多疾病有关，包括肥胖，2型糖尿病，肝脂肪变性，肠道肠道疾病（IBD）和几种类型的癌症。因此，提示与免疫，能量，脂质和葡萄糖代谢有关的各种途径受到影响。在这篇综述中，给出了特定的注意，以对该领域的当前理解进行批判性评估。许多分子机制解释了如何将肠道细菌与保护或疾病发作有因果关系。我们检查了完善的代谢物（即，短链脂肪酸，胆汁酸，三甲基N-氧化物），并将其扩展到最近确定的分子参与者（即，IE，内源性大麻素，内源性脂质，生物活性脂质，生物活性脂质，酚类化合物和他们的高级聚糖端产物和肠性受体）） Alpha（PPARα）和Gamma（PPARγ），芳烃受体（AHR）和G蛋白偶联受体（IE，GPR41，GPR43，GPR43，GPR119，Takeda G蛋白偶联受体5）。完全了解将肠道微生物与健康联系起来的复杂性和分子方面将有助于为已经开发的新型疗法树立基础。
饮食和体育锻炼是通过改善胰岛素抵抗和代谢灵活性来解决MASLD的关键参与者
代谢功能障碍相关的脂肪分裂性肝病（MASLD）已成为普遍的健康问题，包括广泛的肝脏相关疾病。胰岛素抵抗是MASLD的关键病理生理特征，可以通过饮食干预有效地改善。地中海饮食富含全谷物，水果，蔬菜，豆类和健康脂肪，在提高胰岛素敏感性方面表现出了令人鼓舞的结果。地中海饮食的几个成分，例如单不饱和脂肪和多酚，产生抗炎和抗氧化作用，从而减少肝脂肪变性和炎症。此外，这种饮食模式与实现MASLD缓解的可能性更高有关。除了进行饮食改动外，体育锻炼，尤其是抵抗运动，在增强代谢柔韧性方面也起着至关重要的作用。抵抗运动训练促进了将脂肪酸作为能源的利用。它可以增强肌肉葡萄糖摄取和糖原储存，从而减轻肝脏的负担以吸收多余的血糖。此外，耐药性运动刺激肌肉蛋白质的合成，从而有助于提高肌肉与脂肪的比率和整体代谢健康。协同实施时，地中海饮食和抵抗运动可能会在对抗MASLD上产生互补作用。组合的干预措施已表现出添加剂的益处，包括胰岛素抵抗的改善，代谢灵活性的提高以及增强了MASLD缓解潜力。这强调了采用多方面方法的重要性，其中包括饮食修改和定期体育锻炼以有效管理MASLD。这篇叙述性评论通过靶向胰岛素抵抗和降低代谢柔韧性来探讨饮食和体育锻炼的生物学机制。
肥胖的预防和管理
具体课程目标： - 讨论肥胖的胎儿起源和宫内编程 - 了解肥胖在整个生命过程中的表观遗传模型 - 讨论最初 1000 天对终身健康的影响 - 确定筛查单基因或综合征肥胖的特征和指征，例如 Alström 综合征、Bardet-Biedl 综合征、Prader-Willi 综合征、瘦素缺乏症、黑皮质素受体缺乏症等（占儿童肥胖病例的 2-3%）。 - 解释基因分析结果 - 认识到儿科和成人医学之间复杂护理的特殊需求 - 描述导致肥胖的主要因素：激素、心理（包括各种饮食失调）、环境、药物和神经系统。 - 了解与环境相关的青少年多基因肥胖（97% 的病例，称为外源性），并熟悉肥胖发展的预测模型和评分系统。 - 对多样性和身体形象的概念敏感 - 认识并知道如何治疗年轻人的并发症： - 高血压 - 糖尿病前期和 2 型糖尿病 - 血脂异常（包括相关的基因筛查） - 骨科问题 - 肝脏脂肪变性（包括使用纤维扫描） - 假性脑瘤 - 精神疾病：焦虑、抑郁、自杀 - 睡眠呼吸暂停-低通气综合征 - 炎症 - 就健康生活方式的各个方面提供建议（生活方式医学原则） - 营养和饮食行为 - 身体活动 - 睡眠 - 屏幕管理 - 幸福感和心理健康 - 在所有年龄段应用最佳的多专业护理管理 - 了解并应用儿童和青少年药理学 - 适应症/禁忌症 - 药物选择 - 给药途径 - 剂量 - 副作用 - 预期结果 - 掌握青少年减肥手术的适应症 - 开发支持初级保健的工具 - 有助于从针对各种肥胖症的儿科至成人医学 - 了解个性化治疗对生活质量的积极影响和主要
博士项目建议
该项目将通过实现非侵入性，早期鉴定全身疗法中与治疗相关的毒性和免疫疗法的反应评估，从而为患者提供直接益处，这两种毒性都是为了提供更明智的善良治疗所必需的。最近的临床前和临床证据表明，组织的生物力学特性表明疾病状态，例如肝病（Xiao 2017）以及肿瘤纤维化和治疗反应（LI 2019）。异常刚度是实体瘤的标志，与转移和进展有关（Swaminathan 2011）。弹性图使用磁共振成像（MR-Elastography）或超声（US-Elastography）来测量生物力学特性（例如刚度，波速）提供了满足两个未满足需求的潜力：（i）肝毒性的定量评估，（ii）定量免疫疗法反应评估。全身性抗癌疗法与肝毒性有关。肝毒性几乎可以通过脂肪变性，脂肪性肝炎，结节性再生增生和正弦障碍物/微血管充血来再现任何损伤的模式（KIN KING 2001）。肝功能障碍可能需要减少剂量或终止治疗，并且毒性的早期变化在临床上可能不会显而易见，或者迅速发展为暴发性肝衰竭。美国植物学的肝僵硬度是纤维化和肝硬化的标志物（Mueller 2010），与静脉压力相关（充血期间）。先进的MR-ulastography测量值超出了标准刚度测量值，这可能会区分肝损伤模式（Yin 2017）。MR-弹性图和美国浮动图可能会检测到早期毒性相关的变化以指导治疗。免疫疗法治疗响应模式与常规药物不同，需要特定的免疫疗法特定标准（IRECIST）（Seymour 2017，2019）。识别诸如伪产生之类的模式是临床上的
冷应激诱导的肝脏正弦内皮细胞中的铁毒性决定肝移植损伤和结局
引言尽管原位肝移植（OLT）是终末期肝脏疾病和某些肝脏恶性肿瘤患者的首选治疗方法，但供体器官短缺仍然是全球健康问题。尽管使用了来自已故供体的次优或“边缘”肝脏的使用，包括老年人死亡后的捐赠，以及肝脂肪变性大于30％，但由于质量较差而丢弃了20％以上的肝脏移植物（1）。此外，边缘肝移植物特别容易受到缺血/再灌注损伤（IRI），这是一种先天免疫驱动的局部炎症反应，这会构成移植物和患者的生存，并使OLT结局恶化（1，2）。因此，除了手术技术，免疫抑制药物方案以及重症监护援助外，供体器官保存对于改善临床结果和扩大可用于救生的供体器官池至关重要。尽管肝脏保存技术最近进行了改进，包括低温氧化灌注，过冷保存和正常热机灌注（NMP）（3-6）（3-6），静态冷藏（SCS）仍然是金标准，因为其简单性和成本效益（7）。实际上，在早期临床试验中，NMP和SCS肝脏保存之间的非抗恒骨胆道狭窄和移植物/患者存活的发生率没有显着差异（6），NMP可以增加90,000美元的$ 90,000，以增加单个OLT程序（8，9）。然而，由于有必要减少冷应力造成的细胞损伤（2、7），因此有必要采用新的减少冷保留型肝细胞损伤的方法。冷器官保存过程中肝窦内皮细胞（LSEC）的损伤代表导致肝IRI的INICAIL关键因素，确定移植物微循环不良，血小板激活，持久性
流行病学，2型糖尿病的筛查和共同管理和代谢功能相关的脂肪变性肝病
代谢功能障碍 - 相关的脂肪变性肝脏疾病（MASLD），以前称为NAFLD（表1），代表了一系列病理状况，包括简单的脂肪变性，代谢功能障碍 - 相关的脂肪性肝炎（MASH）以及对纤维化，纤维化，cirrhosis和偶数的进展。NAFLD的全球患病率约为25％，[4]的亚洲率高达29.62％。[5] 2020年，NAFLD对代谢功能障碍的名称更改 - 相关的脂肪肝病。[2]最近，引入了一种新的脂肪变性肝病命名法，其中MASLD被确定为亚型。[6]研究报告了NAFLD和MASLD案件之间的99％重叠，因此，MASLD一词将在手稿中使用。[7]过去四年中这些术语的变化未得出代谢危险因素的重要性，尤其是2型糖尿病（T2DM）。，T2DM的约有5.29亿人受糖尿病影响，代表大多数病例。[8] T2DM的存在不利地影响葡萄糖和脂质代谢，从而导致多种全身性障碍和器官功能障碍。广泛的证据注意到了MASLD和T2DM的重叠。[9] T2DM驱动了MASLD的进展，以加速的速度发展了肝和肝外不良结果。[10]相互升级，MASLD升级了T2DM发作的可能性[11]，并且对T2DM人群中的葡萄糖代谢有害。[12]体重减轻是T2DM和MASLD处理的骨干。在临床领域，两种疾病的共存需要及时评估T2DM患者的肝病进展，并筛查MASLD患者的糖尿病。虽然通过生活方式干预持续减轻体重可能并不总是足够的，但降血糖药物，新兴的治疗剂和减肥手术对治疗这些合并症的治疗有望。
自然语言处理在毒理学中提取机械信息
研究化合物诱导不良影响的方式，毒理学家一直在构建不良结果途径（AOPS）。AOP可以被视为一种务实的工具，可以捕获和可视化任何类型的压力源会影响不同类型的毒性的机制，并描述关键实体之间的相互作用，从而导致多个组织生物学水平的不利结果。AOP的构建或优化是一个劳动密集型过程，目前取决于手动搜索，收集，审查和综合可用科学文献。但是，可以使用自然语言处理（NLP）在很大程度上促进此过程，以从系统，客观和快速的方式中提取科学文献中包含的信息，从而提高准确性和可重复性。这将支持研究人员通过替换NLP提取的数据进行的批判性审查来收集证据收集的时间来投资于AOP的实质性评估。作为案例示例，我们选择了在肝脏中观察到的两个频繁的逆境：即分别表示胆汁和脂质的积累，胆汁淤积和脂肪变性。我们使用深度学习语言模型来识别文本中感兴趣的实体，并在其之间建立因果关系。我们演示了NLP管道如何将命名实体识别和基于规则的关系提取模型组合在一起，有助于筛选文献中与肝脏逆境有关的化合物，同时也提取机械信息，以了解从分子到生物体的分子发展的方式。最后，我们提供了一些最新语言模型的进展以及将来如何使用这些观点。我们提出这项工作带来了两个主要贡献：1）概念证明NLP可以支持从现代毒理学文本中提取信息的信息； 2）模板开源