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胃癌肿瘤微环境的主角
对癌细胞与其环境相互作用的深入了解阐明了肿瘤微环境在肿瘤进展和化学抗性中的关键作用。癌症相关成纤维细胞是肿瘤微环境的主角，促进癌细胞的转移、干细胞和化学抗性，并减弱抗癌免疫反应。胃癌是临床上最具侵袭性的癌症之一，对抗癌疗法具有耐药性。越来越多的证据表明，癌症相关成纤维细胞是胃癌肿瘤免疫微环境不良和预后不良的最主要风险因素。因此，针对癌症相关成纤维细胞可能是克服对传统化疗药物、分子靶向药物和免疫疗法的耐药性、提高胃癌生存率的关键。然而，癌症相关成纤维细胞的异质性可能会使癌症相关成纤维细胞靶向方法的开发复杂化。尽管单细胞测序研究开始剖析癌症相关成纤维细胞的异质性，但研究界仍应回答这些问题：“是什么使得癌症相关成纤维细胞具有致瘤性？”；“不同癌症相关成纤维细胞亚群的细胞内信号传导和分泌组有何不同？”；以及“哪些癌症相关成纤维细胞亚型在特定癌症类型中占主导地位？”。揭开这些问题的面纱可以为发现有效的癌症相关成纤维细胞靶向策略铺平道路。在这里，我们回顾了这些问题的现有知识和观点，重点关注 CAF 如何诱导胃癌的侵袭性和治疗抵抗性。我们还回顾了通过抑制癌症中的 CAF 诱导剂和 CAF 标志物来阻止癌症相关成纤维细胞发展和激活的潜在治疗方法。
癌症干细胞的药物耐药性和细胞凋亡耐药性
摘要 对抗癌剂和细胞凋亡的耐药性会导致癌症复发，并与癌症死亡率有关。大量数据提供了令人信服的证据，证明人类癌症源自癌症干细胞 (CSC)，这些细胞表现出自我更新，对抗癌药物、辐射和细胞凋亡具有抗性，并表现出增强的上皮到间质进展。CSC 代表异质性肿瘤细胞群，缺乏特定的细胞靶点，这使得靶向和根除它们成为一项巨大挑战。同样，它们与肿瘤微环境的密切关系使得开发针对 CSC 的新治疗策略变得更加复杂。多种机制参与了各种癌症中 CSC 的药物和细胞凋亡抗性表型。这些包括 ATP 结合盒膜转运蛋白的表达增强、各种细胞保护和生存信号通路的激活、干性信号通路的失调、异常的 DNA 修复机制、静止期增加、自噬、免疫逃逸增加、线粒体介导的细胞凋亡缺乏、抗凋亡蛋白的上调包括 c-FLIP [细胞 FLICE（FADD 样 IL-1 β 转换酶）抑制蛋白]、Bcl-2 家族成员、凋亡蛋白的抑制剂和 PI3K/AKT 信号传导。研究这些机制不仅可以为这些对药物没有反应的细胞提供机制上的见解，而且可能导致开发出有针对性的、有效的治疗方法来根除 CSC。一些研究已经确定了针对 CSC 的有前景的策略。这些新兴策略可能有助于在临床环境中针对 CSC 相关的耐药性和转移。本文将回顾CSC的药物和细胞凋亡耐药机制以及如何针对CSC。
单细胞谱系轨迹的重建以及上皮到间质转变期间命运多样性的识别
探索上皮 - 间充质转变（EMT）的复杂性揭示了各种潜在的细胞命运；然而，早期细胞状态差异为不同的EMT轨迹的确切时机和机制尚不清楚。通过单个细胞RNA测序研究这些EMT轨迹，由于需要为每次测量牺牲细胞，因此具有挑战性。在这项研究中，我们采用了最佳运输分析来重建MCF10A细胞系中TGF - β-诱导的EMT期间不同细胞命运的过去轨迹。我们的分析揭示了导致低EMT，部分EMT和高EMT状态的三个不同的轨迹。沿部分EMT轨迹的细胞在EMT特征中显示出很大的变化，并表现出明显的茎。 在整个EMT轨迹中，我们观察到EED和EZH2基因的一致下调。 这一发现得到了EMT调节剂和CRISPR筛查研究的最新抑制剂筛查的验证。 此外，我们将早期 - 相位差异基因表达的分析应用于与干性和增殖相关的基因集，将ITGB4，LAMA3和LAMB3指定为在部分阶段与高EMT轨迹的初始阶段差异表达的基因。 我们还发现CENPF，CKS1B和MKI67在高EMT轨迹中显示出显着的上调。 第一组基因与先前研究的发现保持一致，但我们的工作独特地指出了这些上调的确切时机。 最后，后者基因的鉴定揭示了调节EMT轨迹的潜在细胞周期目标。细胞在EMT特征中显示出很大的变化，并表现出明显的茎。在整个EMT轨迹中，我们观察到EED和EZH2基因的一致下调。这一发现得到了EMT调节剂和CRISPR筛查研究的最新抑制剂筛查的验证。此外，我们将早期 - 相位差异基因表达的分析应用于与干性和增殖相关的基因集，将ITGB4，LAMA3和LAMB3指定为在部分阶段与高EMT轨迹的初始阶段差异表达的基因。我们还发现CENPF，CKS1B和MKI67在高EMT轨迹中显示出显着的上调。第一组基因与先前研究的发现保持一致，但我们的工作独特地指出了这些上调的确切时机。最后，后者基因的鉴定揭示了调节EMT轨迹的潜在细胞周期目标。
介孔载体在线粒体靶向治疗中的开创性进展和创新应用
线粒体被称为细胞的“动力工厂”，在非癌细胞的能量产生、细胞维持和干细胞调节中发挥着关键作用。尽管线粒体非常重要，但使用药物输送系统靶向线粒体仍面临重大挑战，因为存在多种障碍，包括细胞摄取限制、酶降解和线粒体膜本身。此外，目标器官中的障碍以及由网状内皮系统等生理过程形成的细胞外障碍，会导致用于线粒体药物输送的纳米粒子被快速消除。克服这些挑战导致了各种策略的发展，例如使用细胞穿透肽进行分子靶向、基因组编辑和基于纳米粒子的系统，包括多孔载体、脂质体、胶束和 Mito-Porters。多孔载体由于其孔径大、表面积大和易于功能化而成为特别有前途的药物输送系统候选者，可用于靶向线粒体。根据孔径，它们可分为微孔、中孔或大孔，并根据尺寸和孔隙均匀性分为有序或无序。使用多孔载体靶向线粒体的方法有多种，例如用聚乙二醇 (PEG) 进行表面改性、加入三苯基膦等靶向配体以及用金纳米粒子或壳聚糖覆盖孔隙以实现受控和触发的药物输送。光动力疗法是另一种方法，其中载药多孔载体产生活性氧 (ROS) 以增强线粒体靶向性。功能化多孔二氧化硅和碳纳米粒子的形式取得了进一步的进展，它们已证明具有有效向线粒体输送药物的潜力。本综述重点介绍了利用多孔载体的各种方法，
原创研究 SPARC 是一种新型卵巢癌预后生物标志物，与免疫特征和药物反应有关
背景：钙结合基质细胞糖蛋白（SPARC，分泌蛋白，酸性，富含半胱氨酸）属于细胞外基质蛋白家族，其功能主要集中在组织损伤、重塑和肿瘤发生上。SPARC在卵巢癌中的作用目前仍存在争议。方法：我们使用癌症基因组图谱/基因型-组织表达（TCGA / GTEx）和其他数据库搜索SPARC，以分析其表达水平与卵巢癌生存、免疫特征和化学药物反应之间的关系。此外，我们在卵巢癌SKOV3和ID8细胞系中用质粒过表达SPARC，然后通过细胞计数试剂盒-8（CCK8）、Transwell、伤口愈合试验、粘附试验、平板克隆试验和体外软琼脂球体形成测量了SPARC对卵巢癌细胞增殖、迁移、侵袭性、克隆性和干细胞性的影响。基因本体论（GO）和京都基因和基因组百科全书（KEGG）富集分析显示了SPARC的潜在信号通路。结果：卵巢癌中SPARC的高表达与肿瘤分期较晚、临床生存率较差、化学药物反应较差有关，而与免疫特征呈正相关。对于卵巢癌表型，较高的 SPARC 表达水平促进细胞增殖、迁移、集落形成和球体形成。GO 和 KEGG 富集突出了 SPARC 与 PI3K-AKT 和 MAPK 信号调控的潜在分子机制。结论：SPARC 通过增殖、迁移、侵袭性、克隆性和干性促进卵巢癌进展。卵巢癌患者中 SPARC 的高表达水平可作为预后不良和药物反应不良的标志。
脂肪酸合酶作为HER2- ...
抽象目的曲妥珠单抗是一种HER2特异性药物，被批准为晚期HER2阳性（HER2+）胃癌（GC）的金标准疗法，但是高率和快速抗性限制了其临床功效，从而导致需要识别新的脆弱性。定义影响HER2+癌症干细胞（CSC）维持/生存的驱动因素可以代表抵消肿瘤生长和耐药性的临床上有用的策略。积累的证据表明，作为脂肪酸合酶（FASN），靶向关键的代谢中心可能在临床上相关。方法通过WB和FACS以及QRT-PCR和GEP分析检查了FASN蛋白和转录本表达，在曲妥珠单抗敏感和抗曲妥珠单抗耐药的HER2+ GC细胞系中分别检查了在依从性（2D）或胃部促进（3D）条件的情况下培养的。分子数据。FASN抑制剂TVB3166对抗HER2治疗的有效性在胃 - 局势效率生物测定和体内的体外测试，并在具有抗trastuzumab的GC细胞的小鼠中测试。结果，我们比较了在2D中培养的HER2+ GC细胞的转录组曲线，而3D条件发现3D培养物中FASN的显着富集。FASN上调与HER2+ GC病例中的高干性评分显着相关。TVB3166处理可显着降低所有细胞靶标的GCSC。HER2和FASN cotageting显着降低了形成胃 - 局势与单一疗法相对于单一疗法的能力，并降低了抗曲妥珠单抗耐药的GC细胞的体内生长。结论我们的发现表明，对HER2和FASN进行攻击增加了抗HER2疗法的好处，这代表了代谢抗击曲妥珠单抗耐药的HER2+ GC的新机会。
沃顿的果冻衍生的基质细胞及其在同种异体造血干细胞移植中的细胞疗法
fi g u r e 1 WJ-MSC支持造血并通过可溶性因子和细胞接触来调节免疫力。上部：WJ-MSC分泌生长因子，可能会增强造血细胞的更新或茎，它们可能会创建一个支持造血细胞稳态的纤连蛋白网络。因此，它们在HSCT后对较差的移植功能的治疗感兴趣。IL-6：介体6，SCF：干细胞因子，M-CSF：巨噬细胞刺激因子，G-CSF：粒细胞刺激因子，GM-CSF：GM-CSF：粒细胞巨噬细胞巨噬细胞菌落刺激因子，FLT3：FMS类似于类似酪氨酸的酪蛋白kinase kinase kinase 3;较低：WJ-MSC分泌细胞因子和其他分子，这些细胞因子降低活化的T细胞增殖或诱导Treg，并作用于其他免疫细胞。它们还产生了胞质IDO，这是一种将色氨酸在培养基中耗尽的酶，并将色氨酸转化为分泌的代谢产物（如kynurenine），可防止T细胞增殖。WJ-MSC还表达了几个与活化的T细胞相互作用的膜分子，以诱导疲劳或凋亡，或防止T细胞激活。可溶性和膜因子的表达根据环境中的炎症水平而变化。这些特性使WJ- MSC成为GVHD预防或治疗，用于移植排斥预防的良好候选者，以及一些不受控制的炎症（例如出血性膀胱炎）的疾病。PGE2，Prostaglandin E2; HGF，肝增长因子； il，白介素； TGFβ1，转化生长因子β1； HLA，人白细胞抗原； PDL（1/2），编程中性配体； VCAM，血管细胞粘附分子； ICAM，细胞间粘附分子
theranostics USP14调节类似茎状的特性，...
原理：胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵略性的原发性脑癌类型，并包含有助于肿瘤生长和治疗性抗性的自我更新GBM干细胞（GSC）。然而，对GSC治疗耐药性的分子决定因素知之甚少。方法：我们对患者衍生的GSC中的去泛素化酶（DUB）进行了全基因组分析，并使用基因特异性shRNA来识别有助于GSC存活和放射线抗性的重要DUB基因。随后，我们采用质谱和免疫沉淀来显示USP14和AlkBH5之间的相互作用，并确定了上游激酶MST4，这对于碱性化和稳定碱的稳定至关重要。此外，我们进行了集成的转录组和M 6 A-SEQ分析，以发现影响GSC辐射势的ALKBH5的关键下游途径。结果：我们的研究证明了去泛素酶USP14在维持GSC的干性，致癌潜力和放射线的重要作用。USP14通过防止其K48连接的泛素化和通过HECW2降解M 6 A脱甲基碱ALKBH5。通过MST4在丝氨酸64和69处的AlkBH5磷酸化增加了其与USP14的相互作用，从而促进了AlkBH5的去泛素化。此外，ALKBH5以取决于YTHDF2的方式直接与USP14转录本相互作用，建立了一个正反馈环，该反馈环维持GSC中两种蛋白质的过表达。暴露于电离辐射（IR）后，在GSC中进一步刺激了此信号级联。MST4-USP14-AlkBH5信号通路对于增强干细胞样性状，促进DNA双链断裂的同源重组修复以及促进GSC中的放射性和肿瘤性。用小分子IU1抑制USP14会破坏ALKBH5去偶联性，并提高IR疗法对GSC衍生的脑肿瘤异种移植物的有效性。结论：我们的结果将MST4-USP14-AlkBH5信号通路确定为治疗GBM的有前途的治疗靶标。
回顾 Hippo 信号在癌症和耐药性标志中的作用
摘要：Hippo 信号通路最初于 1995 年在果蝇中发现，它通过抑制增殖和促进细胞凋亡，在器官大小控制和肿瘤抑制中发挥关键作用。大型肿瘤抑制因子 1 和 2 (LATS1/2) 直接磷酸化 Yki 直系同源物 YAP（yes 相关蛋白）及其旁系同源物 TAZ（也称为 WW 结构域转录调节因子 1 [WWTR1]），从而抑制它们的核定位和与转录辅激活因子 TEAD1-4 的配对。许多研究实验室的认真努力已经确定了错误调节的 Hippo 信号在肿瘤发生、上皮间质转化 (EMT)、致癌干细胞以及最近的耐药性发展中的作用。Hippo 信号成分是致癌适应的核心，它促进了许多癌症对靶向治疗药物的耐药性发展，包括 KRAS 和 EGFR 突变体。 2001年，美国食品药品监督管理局（US FDA）首次批准伊马替尼酪氨酸激酶抑制剂，为美国FDA和国家药品监督管理局（NMPA）批准近100种小分子抗癌药物铺平了道路。然而，低反应率和耐药性的发展对改善癌症患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）构成了重大障碍。越来越多的证据使科学家和临床医生能够制定针对癌细胞的治疗方法，并通过持续监测肿瘤演变和致癌适应来控制耐药性的发展。在这篇综述中，我们重点介绍了Hippo信号与其他致癌驱动因素相互作用的新兴方面，以及如何将这些信息转化为联合疗法，以针对多种侵袭性肿瘤和耐药性的发展。
5月21日，星期二
p29。Isabelle Becker Megakaryocytes通过Rhoa Boston儿童医院和哈佛医学院P30的下游分泌自噬释放TGFβ1。Joyeeta Chakraborty化学基因植物，以定义Runx介导的转录调节电路Albert Einstein医学院P31。SETBP1中的Samantha Tauchmann突变增加了粒细胞谱系的输出，并激活与增殖相关基因骑士癌症研究所p32的转录。estelle carminita骨髓重塑和促炎性巨核细胞在波士顿儿童医院P33的慢性肾脏病鼠模型中。Nadia Carlesso上调造血干细胞中应力反应途径和镰状细胞疾病中的骨髓生态位。贝克曼研究所P34。sanika gupte中性粒细胞衍生的Sema4a是一种非细胞自动构成的骨髓骨膜自动调节剂，可保留髓样偏置的HSC的干性。弗雷德·哈钦森癌症研究中心P35。Daniel E. Kennedy DNMT3A功能丧失突变会损害感染期间贝勒医学院p36期间免疫记忆和先天细胞效应功能的发展。Alana M. Franceski芯片相关的外在因素，塑造健康的造血干细胞O'Neal综合癌症中心p37。Emily Tsao通过STAU1损失的转录后调节有助于DEL（20q）无序的造血性造血中心玛格丽特玛格丽特癌症中心和多伦多大学P38的造血细胞分化缺陷。patrick Stelmach突变特异性表型DNMT3A突变干细胞在克隆造血中心德国癌症研究中心Alexander Marr BRD4抑制作用在TET2突变的克隆造血的鼠模型中消除了炎症和自我更新。Alexander Marr BRD4抑制作用在TET2突变的克隆造血的鼠模型中消除了炎症和自我更新。