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针对毒蕈碱受体对多巴胺系统作用的药理学和毒理学年度评论：治疗神经精神疾病的新策略
多巴胺 (DA) 神经元活动和信号传导在调节控制各种行为输出的大脑回路中起着至关重要的作用，包括（但不限于）动机、运动控制、奖励处理和认知 (1–3)。中脑 DA 神经元大致可细分为两个主要核，即黑质致密部 (SNc) 和腹侧被盖区 (VTA)。SNc 的 DA 神经元投射到背侧纹状体 (DS)，而 VTA 的 DA 神经元投射到伏隔核 (NAc) 和皮质区域 (4)。此外，DS 和 NAc 可进一步细分为具有不同皮质和丘脑输入的解剖区域。例如，外侧 DS 接收来自运动皮质的大量输入，并大量参与运动学习、习惯行为和动作选择 (5–9)。相比之下，内侧 DS 接收来自体感皮层的输入，可以在塑造目标导向行为、强迫行为和技能学习方面发挥关键作用（10-12）。同样，NAc 可以细分为核心和外壳区域，具有不同的投射模式和输入，与动机行为、显着性和奖励处理有关（13-15）。DA 能够调节如此广泛和多样化的行为输出，至少部分归因于 DA 神经元亚群整合到仅涉及这些行为结果的子集的大脑回路中。与 DA 在调节这些回路中的关键作用一致，DA 信号失调被认为在许多疾病中起着关键作用，包括精神分裂症、抑郁症、物质使用障碍和帕金森病。
有氧运动改变大脑功能和结构......
目的：随机临床试验表明，有氧运动可减轻帕金森病的运动症状进展，但其潜在的神经机制尚不清楚。在本文中，我们研究了有氧运动如何影响与疾病相关的皮质纹状体感觉运动网络的功能和结构变化，该网络与帕金森病的运动缺陷的出现有关。此外，我们还探讨了有氧运动对黑质组织完整性以及行为和大脑认知控制指标的影响。方法：Park-in-Shape 试验是一项单中心、双盲随机对照试验，130 名帕金森病患者被随机分配（1:1 比例）接受有氧运动（固定家用训练器）或拉伸（主动控制）干预（持续时间 = 6 个月）。本次试验中未选定的一个子集（运动，n = 25；拉伸，n = 31）在基线和 6 个月的随访中接受了静息态功能和结构磁共振成像（MRI）以及眼球运动认知控制任务（前扫视和反扫视）。结果：有氧运动（而非拉伸）导致前壳核与感觉运动皮质之间的功能连接相对于后壳核增强。在行为上，有氧运动也改善了认知控制。此外，有氧运动增加了右额顶叶网络的功能连接，与体能改善成正比，并且减少了全脑萎缩。解读：MRI、临床和行为结果均趋向于以下结论：有氧运动可稳定皮质纹状体感觉运动网络中的疾病进展并提高认知能力。神经病学年鉴 2022；91：203 – 216
深度学习揭示帕金森病症状中关键脑区的动态作用
摘要：背景：帕金森病进展标志物计划发布了广泛的纵向解剖数据集，推动了旨在预测疾病发生和进展的机器学习研究的激增。然而，这些模型中使用的特征数量过多，往往掩盖了它们与帕金森病症状的关系。目标：本研究的目的有两个：（i）根据基线获得的大脑特征预测未来四年内的运动和认知障碍；（ii）从神经学角度解释负责不同症状的关键大脑区域的作用。方法：我们测试了几种深度学习神经网络配置，并报告了使用自动编码器深度学习模型在 5 倍交叉验证集上运行的最佳结果。与现有方法的比较：我们的方法改进了标准回归和其他方法的结果。它还包括神经影像生物标志物作为特征。结果：关键脑区对每种损伤的相对贡献随时间而变化，表明随着疾病的进展，罪魁祸首会动态地重新排序。具体来说，壳核最初是决定整体认知状态的最关键区域，直到后来才被黑质超越。苍白球是第一个影响运动得分的区域，其次是海马旁回和周围回，以及眶前回。结论：虽然区域性脑萎缩与帕金森症状之间的因果关系尚不清楚，但我们的方法表明，关键区域对认知和运动损伤的贡献比一般认为的更具动态性。
2024; 20（9）：3302-3316。 doi：10.7150/ijbs.96116研究论文ITGA5-PTEN信号传导调节纹状体突触强度和运动配位
背景：帕金森氏病（PD）的特征是底虫nigra pars compacta中多巴胺能神经元的丧失，导致运动和认知功能障碍。PD中突触改变的分子机制仍然难以捉摸，重点是ITGA5在突触完整性和运动配位中的作用，而Tat-Itga5旨在抑制PTEN活性。方法：这项研究利用MPTP诱导的PD动物模型来研究Itga5在纹状体中的表达和作用。技术包括定量PCR，蛋白质印迹，免疫染色，CRISPR-CASRX介导的敲低，电生理测定，行为测试和质谱法。结果：在MPTP诱导的PD模型中，ITGA5表达显着降低。在这些模型中，观察到树突状脊柱密度显着降低，并且观察到纹状体GABA神经元中较薄的棘突的转移，表明突触整合受损。敲低Itga5导致树突分支减少，蘑菇刺减少，棘突增加，改变了突触结构。 电生理分析揭示了动作电位和自发兴奋性突触后电流的变化，表明突触传播改变。 运动行为评估表明，ITGA5缺乏导致良好的运动控制和协调损害。 此外，发现ITGA5与PTEN相互作用，影响AKT信号对于突触发育和运动配位至关重要。 结论：研究表明，ITGA5在维持PD中的突触完整性和运动协调方面起着关键作用。敲低Itga5导致树突分支减少，蘑菇刺减少，棘突增加，改变了突触结构。电生理分析揭示了动作电位和自发兴奋性突触后电流的变化，表明突触传播改变。运动行为评估表明，ITGA5缺乏导致良好的运动控制和协调损害。此外，发现ITGA5与PTEN相互作用，影响AKT信号对于突触发育和运动配位至关重要。结论：研究表明，ITGA5在维持PD中的突触完整性和运动协调方面起着关键作用。ITGA5-PTEN-AKT途径代表了解决PD中突触和运动功能障碍的潜在治疗靶标。
对生物标志物在帕金森氏病早期诊断中的作用的全面回顾
帕金森氏病（PD）是一种复杂的神经系统，退化性的临床状况，该疾病是由于底孢子虫中的多巴胺能神经元的损失所描述的，nigra pars compacta在患者中表现出无数的感觉运动和非运动症状。由于大脑中神经递质多巴胺的水平降低，这种疾病发生，这主要与迁移率和认知有关的功能特征有关。基底神经节主要参与认知功能的产生，因此是PD中最显着相关的区域。由于PD的经典诊断和评估主要取决于运动特征的外观，只有在大约60-80％的多巴胺神经元细胞死亡中才发生，这是出现的，我们必须专注于确定可以帮助我们评估和诊断疾病进展的PD的生物标志物，从而为患者提供更好的预测。本评论文章将重点关注当前可用和使用的不同生物标志物，并在临床，生物学，成像和遗传生物标志物的标题下进行划分，并评估其对帕金森氏早期评估的特异性和敏感性，并使用分子生物标志物为患者和急性诊断的未来提供了对帕金森氏症的未来。PD在全球范围内影响了1％以上人口，并且在其发病率和随之而来的社会经济负担的背景下仅排名第二位于阿尔茨海默氏病。最近在生物标志物中的突破大大改善了患者的生存和预后几率，但它仍然主要是一种症状诊断工具。这是一个研究领域，需要专注于早日诊断PD的更先进的方法，涉及临床诊断，神经影像学技术和分子生物学合作，以提供帕金森患者应得的最高护理和生活质量。
使用MRI脑图的进行性核上麻痹综合征的分阶段
人类寿命的大脑图表，以在正常衰老和各种神经系统疾病中构建脑解剖结构的动态模型。他们提供了新的可能性来量化从临床前阶段到死亡的神经解剖学变化，那里没有longi tudinal MRI数据。在这项研究中，我们使用大脑图来对脑萎缩的进展进行进行性超核麻痹 - 瑞奇综合征。 我们组合了多个数据集（n = 8170个涵盖整个寿命的健康受试者的质量控制的MRI，以及从四个重复的tauopathy神经疗法的核定型起始（4Rttni）to to to to to to to to contrapice to to to contrapice to to to to to to to to n = 62 MRI的核酸内核（4rtni）的核能效率和健康的效率象征性象征性象征性象征性象征性象征性象征性象征性象征性象征性象征性象征性的效率为麻痹 - 瑞典综合症大脑结构。 然后，我们在时间和空间中映射了健康和进行性核上麻痹 - 瑞典邦综合征图表之间的顺序差异。 我们发现了萎缩进展的六个主要阶段：（i）ven tral diencephalon（包括丘脑下核，底胺和红色核），（ii）Pallidum，（iii）脑干，纹状体，纹状体，纹状体和杏仁核，（IV）丘脑，（IV）thalamus，（v）thalamus，（v）lobe和（VI）。 随着时间的流逝，具有最严重萎缩的三个结构是丘脑，其次是钯和脑干。 这些结果与进步性上核瘫痪 - 里希尔森综合症的陶氏病进展的神经病理学分期相匹配，该病理应该在pallido-nigro-luysian系统中开始，并通过纹状体和杏仁核向Cerebral cortral cortex和Caudess和Caudsemton和Caudsemth the Pallido-Nigro-luysian系统开始传播。在这项研究中，我们使用大脑图来对脑萎缩的进展进行进行性超核麻痹 - 瑞奇综合征。我们组合了多个数据集（n = 8170个涵盖整个寿命的健康受试者的质量控制的MRI，以及从四个重复的tauopathy神经疗法的核定型起始（4Rttni）to to to to to to to to contrapice to to to contrapice to to to to to to to to n = 62 MRI的核酸内核（4rtni）的核能效率和健康的效率象征性象征性象征性象征性象征性象征性象征性象征性象征性象征性象征性象征性的效率为麻痹 - 瑞典综合症大脑结构。然后，我们在时间和空间中映射了健康和进行性核上麻痹 - 瑞典邦综合征图表之间的顺序差异。我们发现了萎缩进展的六个主要阶段：（i）ven tral diencephalon（包括丘脑下核，底胺和红色核），（ii）Pallidum，（iii）脑干，纹状体，纹状体，纹状体和杏仁核，（IV）丘脑，（IV）thalamus，（v）thalamus，（v）lobe和（VI）。随着时间的流逝，具有最严重萎缩的三个结构是丘脑，其次是钯和脑干。这些结果与进步性上核瘫痪 - 里希尔森综合症的陶氏病进展的神经病理学分期相匹配，该病理应该在pallido-nigro-luysian系统中开始，并通过纹状体和杏仁核向Cerebral cortral cortex和Caudess和Caudsemton和Caudsemth the Pallido-Nigro-luysian系统开始传播。这项研究支持在人类寿命中使用大脑图表来研究神经退行性疾病的进展，尤其是在没有特定的生物标志物的情况下，如PSP中。
单个情况
抽象的背景-parkinson疾病是一种神经退行性疾病，其特征在于病理特征，例如底层nigra pars compacta中多巴胺能神经元的变性，Lewy身体（异常蛋白质聚集体）（异常蛋白质骨料）（异常蛋白质聚集体）在剩余的神经元中，多巴胺deptition，如多巴胺deption，如均匀的息肉症状，表现出4-静脉内的症状（4-均表现为运动症状（4-）。 Bradykinesia（缓慢运动），姿势不稳定和非运动症状，例如认知障碍，情绪障碍（抑郁症，焦虑），睡眠障碍和自主功能障碍（便秘，体位性低血压）。类似的表现可以在名为Kampavata的疾病中看到，该疾病在阿育吠陀中进行了解释。文字Basavarajiyam的文字详细描述了Kampavata，称为Karapadatale Kampa（颤抖的手和腿），Dehabhramana（旋转感觉），Nidrabhanga（失去睡眠）和Kshinamati（痴呆症）。这是Vata Vyadhi，这是由于Vata的Chala Guna的增加而发生的。简短的病例报告 - 在这里，一个64岁的男性在日常活动中表现出缓慢的表现，行走时失衡，双侧上肢和下肢的震颤，睡眠不安，自6个月以来的言语含糊不清。方法论 - Shirodhara，Nasya，Koshtashodhana，Sarvanga Abhyanga，Shashtikashali Pinda Sweda，Mustadiyapana Basti等Panchakarma疗法与Ashwagandha ghrita anda ghrita anda ghrita annausa an an an an andakashali Pinda sweda和Shamananaushadhis。结论 - 患者表现出显着改善症状。震颤和刚性大大降低，步态大大改善。关键字：Kampavata，Mustadiyapana Basti，帕金森氏病，震颤。Hoehn和Yahr量表从第4阶段变为帕金森氏病综合量表，通过Panchakarma和Shamanoushadhis的综合作用从16天后减少到16天。
α-突触核蛋白内含子 1 的 DNA 甲基化显著...
摘要：帕金森病 (PD) 是一种常见的运动障碍，估计到 80 岁为止，有 4% 的人会患有此病。葡萄糖脑苷脂酶 1 (GBA1) 基因突变是 PD 最常见的遗传风险因素，至少 7-10% 的非德系 PD 个体携带 GBA1 突变 (PD-GBA1)。尽管与特发性 PD 相似，但 PD-GBA1 的临床表现包括发病年龄略低、神经精神症状发生率更高，并且认知障碍往往更早、更普遍且更严重。PD-GBA1 的病理生理机制尚不完全清楚，但与特发性 PD 一样，α-突触核蛋白积累被认为起着关键作用。有人假设这种 α-突触核蛋白的过度表达是由表观遗传修饰引起的。在本文中，我们分析了特发性 PD、PD- GBA1 和老年非 PD 对照者三个不同脑区（额叶皮质、壳核和黑质）中内含子 1 和 α -突触核蛋白 ( SNCA ) 基因启动子内的 17 个 CpG 位点的 DNA 甲基化水平。在这三个脑区中，我们发现特发性 PD 和 PD- GBA1 的内含子 1 的 8 个 CpG 区域内的 DNA 甲基化呈下降趋势。DNA 甲基化降低的趋势在 PD- GBA1 中更为明显，额叶皮质的下降更为显著。这表明 PD- GBA1 和特发性 PD 具有不同的表观遗传特征，并强调了区分特发性 PD 和 PD- GBA1 病例的重要性。这项工作还提供了初步证据，表明 PD 中可能存在不同的遗传亚型，每种亚型都有其自身的病理机制。这可能对 PD 的诊断和治疗方式具有重要意义。
丘脑底核的频率特异性光遗传学深部脑刺激可改善帕金森病的运动行为
丘脑底核 (STN) 的深部脑刺激 (DBS) 是治疗帕金森病 (PD) 运动症状的有效方法。然而，介导症状缓解的神经元素尚不清楚。先前的研究得出结论，直接光遗传学激活 STN 神经元对于缓解帕金森病症状既不是必要的也不是充分的。然而，用于细胞特异性激活的通道视紫红质-2 (ChR2) 的动力学太慢，无法跟上有效 DBS 所需的高速率，因此 STN 神经元的激活对 DBS 治疗效果的贡献仍不清楚。我们使用超快视蛋白 (Chronos) 量化了单侧 6-羟基多巴胺 (6-OHDA) 损伤后雌性大鼠的光遗传学 STN DBS 对行为和神经元的影响。 130 pps 的光遗传 STN DBS 减少了病理性旋转并改善了前肢踏步缺陷，类似于电 DBS，而使用 ChR2 的光遗传 STN DBS 不会产生行为效应。与电 DBS 一样，光遗传 STN DBS 表现出对刺激率的强烈依赖性；高刺激率可缓解症状，而低刺激率无效。高刺激率光遗传 DBS 可增加和减少 STN、苍白球外部 (GPe) 和黑质网状部 (SNr) 中单个神经元的放电率，并破坏 STN 和 SNr 中的 b 波段振荡活动。高速率光遗传学 STN DBS 确实可以通过减少 STN 相关神经回路中的异常振荡活动来改善帕金森病运动症状，这些结果强调了视蛋白的动力学特性对光遗传学刺激的效果有很大影响。
研究论文miR-101a-3p/rock2轴调节帕金森氏病模型中的神经元损伤
背景：帕金森氏病（PD）是一种神经退行性疾病，其为特征，其特征在于黑质Nigra Pars Compacta（SNPC）中多巴胺能神经元的丧失。这项研究的重点是破译MicroRNA（MIR）-101A-3P在PD神经元损伤及其调节机制中的作用。方法：我们通过腹膜内注射1-甲基4-苯基1、2、3、6-四氢吡啶（MPTP）构建了PD的小鼠模型，并使用了1-甲基-4-苯基 - 苯基吡啶二吡啶（MPP +）来处理神经2A细胞以构建神经-2A细胞以构建一个模型。通过游泳测试和牵引测试评估小鼠的神经功能障碍。QRT-PCR用于检查小鼠脑组织和Neuro-2a细胞中的miR-101a-3p表达和Rock2表达。蛋白质印迹，以检测小鼠脑组织和神经2A细胞中α-突触核蛋白蛋白和岩石2的表达。通过双雷酸酶报告基因测定法测定miR-101a-3p和Rock2之间的靶向关系。通过流式细胞仪评估神经2a细胞的凋亡。结果：在PD小鼠的脑组织和MPP +治疗的神经2A细胞的脑组织中发现了低miR-101a-3p表达和高岩石表达； PD小鼠的神经系统疾病降低，MPP +治疗后神经2A细胞的凋亡增加，这两者都伴随着α-突触核蛋白蛋白的积累增加。，改善了PD小鼠的神经功能，并减少了由MPP +诱导的神经2A细胞的凋亡，并减少了α-核蛋白蛋白的积累； Rock2的过表达抵消了miR-101a-3p的保护作用。另外，Rock2被确定为miR-101a-3p的直接靶标。结论：miR-101a-3p可以通过抑制Rock2表达来减少PD小鼠中神经元细胞凋亡和神经缺陷，这表明miR-101a-3p是PD的有希望的治疗靶标。