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World File Search SystemSumoylation
胰腺癌中的 SUMO 通路
迫切需要为胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者开发新的治疗策略。然而，尽管在 PDAC 的组织病理学和分子亚型方面做出了各种努力，但尚未建立新的靶向或特异性疗法。具有泛素样蛋白的翻译后修饰 (PTM)，包括小泛素样修饰物 (SUMO)，介导许多有助于癌细胞适应性和存活的过程。SUMO 化对转录控制、DNA 修复途径、有丝分裂进展和致癌信号传导的贡献已被描述。本文我们回顾了 PDAC 中 SUMO 通路的功能，特别关注其与以高 MYC 活性为特征的侵袭性疾病亚型的联系，并讨论了正在开发的用于精准 PDAC 疗法的 SUMO 化抑制剂。
SENP1在肿瘤发生和癌症治疗中的新兴作用
Sumo，于1996年发现，在真核生物中广泛表达，以调节靶蛋白定位，活性以及通过共价修饰底物蛋白质与其他生物大分子的相互作用（Chang和Yeh，2020）。由人类基因组编码的五个不同的SUMO蛋白，包括SUMO1，SUMO2，SUMO3，SUMO4和SUMO5。sumo1，sumo2和sumo3是主要的SUMO蛋白，而SUMO4和SUMO5的表达仅限于特定组织（Kukkula等，2021）。SUMO2和SUMO3之间的氨基酸序列为97％同源，而它们与SUMO1仅具有50％同源性（Gareau and Lima，2010年）。因为SUMO2和SUMO3不能用抗体区分。这两个同工型共同称为SUMO2/3（Hickey等，2012）。不同的氨基酸序列会导致SUMO1和SUMO2/ 3修饰不同的底物（Shen等，2006）。作为关键蛋白质后翻译改性（PTM），Sumoylation参与了各种生物学过程，包括基因表达，DNA复制/修复，RNA处理，RNA加工和核总质质转运。sumoylation是一种动态且可逆的酶促级联反应过程，它是由Sumo特异性激活酶（E1; SAE1和SAE2），结合酶（E2; UBC9）和连接酶（E3）（E3）（Zhao，2018）催化的。Sumoylation过程包括四个阶段：成熟，激活，结合和连接（Ryu等，2020）。相互结合途径的第一步是通过水解ATP裂解其COOH末端，以暴露共轭所需的Diglycine（GG）残基。第二，成熟的相扑蛋白通过与激活酶E1结合而激活。然后将相扑蛋白转移到共轭酶E2中。最后，Sumo在连接酶E3的辅助下与底物上的特异性赖氨酸残基（K）形成异肽键（图1）。目标
SUMO促进DNA修复蛋白协作，以支持在没有PML
端粒（ALT）途径的替代延长可在很大一部分癌症中保持端粒长度，这些癌症与临床不良结局相关。因此，对于为Alt Cancer制定新的治疗策略，对ALT机制有更好的了解。SUMO修饰端粒蛋白与Alt端粒相关PML体（APB）的形成，其中端粒聚集并富含DNA修复蛋白，以促进ALT中的同源性远距离DNA合成。但是，仍然未知（如果是这样），Sumo是否支持ALPB形成。在这里，我们表明，含有DNA修复蛋白的相扑凝结物在没有APB的情况下可以维持端粒。在缺乏APB的PML基因敲除Alt细胞系中，我们发现表现为PML和APB的ALT特征所必需的Sumoylation。化学诱导的端粒靶向相扑会在PML无效细胞中产生冷凝物的形成和ALT特征。这种效应需要Sumoylation和Sumo相互作用基序（SIMS）之间的相互作用。从机械上讲，Sumo诱导的效应与端粒处的DNA修复蛋白的积累有关，包括Rad52，Rad51AP1，RPA和BLM。此外，rad52可以以相关方式与BLM解旋酶合作，在端粒上富集相分离，并在端粒上富集Sumo，并促进端粒DNA合成。共同表明，Sumo凝结物形成了DNA修复因子之间的协作，以支持没有PML的ALT端粒维护。鉴于Sumoylation抑制剂在癌症治疗中的有前途的影响，我们的发现表明它们在扰动端粒癌细胞中的驱动端粒维持中的潜在使用。
在正常和病理条件下大脑表观遗传修饰的概述
摘要：表观遗传变化是基因表达的变化，这些变化不涉及对DNA序列的改变。这些变化导致建立所谓的表观遗传密码，该代码决定了哪些基因被激活，从而策划了基因调节并在发育，健康和疾病中起着核心作用。大脑主要是由一生中不经历更新过程的细胞形成的，它很容易受到改变导致神经元死亡和神经退行性疾病的风险，主要是在较晚。在这里，我们回顾了大脑中描述的主要表观遗传修饰，并特别注意与发育异常或神经退行性疾病的发作和/或在老年发生有关的人。DNA甲基化和几种类型的组蛋白修饰（乙酰化，甲基化，磷酸化，泛素化，Sumoylation，sumoylation，lactylation和Crotonylation）是这些过程的主要参与者。他们直接或间接参与了阿尔茨海默氏病或帕金森氏病的神经变性发作。因此，本综述简要描述了这些表观遗传变化在大脑发育，成熟和衰老机制中的作用，以及动态调节或促进这些变化的一些最重要的因素，例如氧化应激，炎症和线粒体功能障碍。
鼻内 CRMP2-Ubc9 抑制剂调节 NaV1.7 以...
感觉神经元中电压门控钠 NaV 1.7 通道失调会导致慢性疼痛，包括三叉神经性疼痛。我们之前报告过，慢性疼痛部分是由于塌陷反应介质蛋白 2 (CRMP2) 的 SUMO 化增加所致，从而导致 CRMP2/NaV 1.7 相互作用增加和 NaV 1.7 功能活性增加。针对这种前馈调节，我们开发了化合物 194 ，它可抑制由 SUMO 结合酶 Ubc9 介导的 CRMP2 SUMO 化。我们进一步证明 194 可有效降低背根神经节神经元中 NaV 1.7 通道的功能活性并缓解炎症和神经性疼痛。在这里，我们采用了一系列全面的研究方法，包括生化、药理学、遗传学、电生理学和行为分析，以评估 CRMP2 对 Na V 1.7 调节在三叉神经节 (TG) 神经元中的功能影响。我们证实了 Scn9a 、 Dpysl2 和 UBE2I 在 TG 神经元内的表达。此外，我们发现 CRMP2 和 Na V 1.7 之间存在相互作用，其中 CRMP2 在这些感觉神经节中被 SUMO 化。用化合物 194 破坏 CRMP2 的 SUMO 化会解开 CRMP2/Na V 1.7 相互作用，阻碍 Na V 1.7 在质膜上的扩散，随后降低 Na V 1.7 活性。化合物 194 还导致 TG 神经元兴奋性降低。最后，当鼻腔内给药给患有慢性眶下神经压迫性损伤 (CCI-ION) 的大鼠时，194 显著减少了伤害性行为。总之，我们的研究结果强调了 CRMP2 在调节 TG 神经元内的 Na V 1.7 方面的关键作用，强调了这种间接调节在三叉神经性疼痛中的重要性。
PICH 通过其 DNA 转位酶和 SUMO 相互作用活动影响纺锤体组装检查点
抑制或稳定有丝分裂中的 SUMO 化都会导致染色体分离缺陷，这表明蛋白质的动态有丝分裂 SUMO 化对于维持基因组的完整性至关重要。Polo 样激酶 1 - 相互作用检查点解旋酶 (PICH) 是一种有丝分裂染色质重塑酶，它通过三个 SUMO 相互作用基序 (SIM) 与 SUMO 化的染色体蛋白相互作用，以控制它们与染色体的结合。使用条件性 PICH 耗竭/PICH 替换的细胞系，我们发现有丝分裂缺陷与 PICH 对 SUMO 化染色体蛋白的功能受损有关。PICH 的重塑活性或 SIM 缺陷会延迟有丝分裂进程，这是由纺锤体组装检查点 (SAC) 激活引起的，这由着丝粒处 Mad1 焦点的持续时间延长所表明。通过对染色体 SUMO 化蛋白（其丰度受 PICH 活性控制）进行蛋白质组学分析，确定了可解释 SAC 激活表型的候选蛋白。在已确定的候选蛋白中，PICH 缺失时 Bub1 着丝粒丰度会增加。我们的研究结果证明了 PICH 和 SAC 之间的新关系，其中 PICH 直接或间接影响着丝粒上的 Bub1 关联，并影响 SAC 活性以控制有丝分裂。
PICH 通过其 DNA 转位酶和 SUMO 相互作用活动影响纺锤体组装检查点
致作者的评论（必填）：在本稿中，Lama 及其同事认为 PICH 重塑了 SUMO 化蛋白，以确保纺锤体组装检查点的正确暂时沉默。支持这一想法的主要观察结果是，PICH 的消耗，或在缺乏内源性 PICH 的细胞中重新表达缺乏 SUMO 结合能力或 ATPase 活性的外源性 PICH 突变体（分别被识别为 PICH ∆3SIM 和 K128A）在有丝分裂中（非常轻微地）延迟。作者询问这种短暂的停滞是否是由 Topo2alpha 依赖性通路的激活引起的（在之前的论文中进行了描述，并命名为 TRC，代表 Topo2alpha 响应检查点）。在得出事实并非如此的结论后，他们转向纺锤体组装检查点 (SAC)，并发现在 PICH 消耗时或在表达功能失调的 PICH 突变体的细胞中，检查点蛋白 MAD1 在动粒上的停留时间延长。由于已知 PICH 会与 SUMO 化蛋白相互作用，作者推测 PICH 的缺失或用突变体替代可能导致 SUMO 化蛋白的积累，这可能是观察到的有丝分裂延迟的原因。为了验证这个想法，作者生成了一个表达标记 SUMO2 的细胞系，并比较了在存在或不存在 PICH 功能的情况下 SUMO2 结合蛋白的丰度。这确定了几种蛋白质，当 PICH 功能受损时，它们的 SUMO 化似乎会增加。在这些蛋白质中，作者确定了 BUB1，并证明在 PICH 缺失后 BUB1 动粒水平略有增加，这种影响可能是由于检查点激活恢复缺陷造成的。作者的模型是 PICH 有助于从动粒中去除 SUMO 化蛋白以促进检查点沉默。本文介绍的工作是通过创建几个细胞系实现的，清楚地反映了作者的大量宝贵努力。这项研究的主要局限性在于，观察到的影响非常小，并且没有最终证据表明导致这些影响的 PICH 的功能是精确且完全调节性的。它可能反映出持续的小附着错误，可能是由着丝粒染色质组织中的小问题引起的，该问题会向 SAC 发出信号。也就是说，延迟可能不只是反映出沉默错误，而是持续的检查点激活，这是作者没有解决的问题，而且考虑到停滞的实体很小，这个问题很难解决。在这方面，提出的模型也将过度的 SUMO 化确定为有丝分裂延迟的原因，虽然并非难以置信，但在分析的这个阶段似乎没有得到充分支持。在没有 PICH 的情况下观察到 SUMO 化增加，但细胞能够在对照细胞之后几分钟离开有丝分裂，这意味着必须存在处理过量 SUMO 的其他蛋白质。由于作者没有排除有丝分裂延迟仅仅是由真正的 SAC 激活引起的，PICH 在控制 SUMO 化方面的作用仍不确定。因此，总的来说，我认为这项研究虽然很有价值，但尚未代表完全令人信服的概念或机制进步。其他问题 - 图 1c 和 2c 中 ∆PICH 细胞中有丝分裂时间的差异引发了一致性问题。为什么这两种情况下有丝分裂退出的时间不同？ - 在图 3 中，∆PICH 细胞中动粒处 MAD1 的持续时间远远超过 50 分钟，即远远超过这些细胞退出有丝分裂所需的时间（约 35 分钟，如图 1 所示）。这似乎相当难以置信，因为 MAD1 从动粒处的丢失总是先于有丝分裂退出。次要观点 -图 1B：最后一行，第 5 个面板，右下角部分隐藏的文本 -图 1C：如果作者指出此图中所示各种条件下有丝分裂退出的平均时间，将会很有帮助。 -在文本和相关图中指出 TopoIIalpha 带有 FLAG 标记
DNA溶液中相分离的化学控制
压力反应，4或某些疾病，5等。除了其在自然现象中的重要性外，LLP还发现了合成生物学的应用。6,7该过程通常是由蛋白质和/或核酸等生物聚合物驱动的，形成致密的分子间网络。核酸，尤其是RNA，通常参与细胞中观察到的相分离过程。例如，参与重复膨胀障碍的RNA可以在细胞核中形成核糖核蛋白体。5中的核仁，DNA，RNA和蛋白质与周围环境分开以调节转录。8应力颗粒是相分离的聚集体，可在应力条件下增加适合度。4确切的相位分离是如何发生的，以及如何受到生物聚合物序列的影响。该过程被认为是由诸如分离物种的浓度和序列，翻译后蛋白质修饰（例如，sumoylation），4,9温度和阳离子物种。10,11
ufmylation在肿瘤发生和癌症免疫疗法中的作用
蛋白质后翻译修饰（PTMS）代表细胞调节的关键方面，在蛋白质合成mRNA后发生。这些修饰包括磷酸化，泛素化，乙酰化，甲基化，糖基化，糖基化，sumoylation和棕榈酰化，在调节蛋白质功能中起关键作用。PTM会影响蛋白质的定位，稳定性和相互作用，从而响应内部和外部刺激来策划各种细胞过程。失调与一系列疾病，例如癌症，炎症性疾病和神经退行性疾病有关。ufmylation是一种PTMS，最近因其在众多细胞过程中的调节作用而获得了突出的，包括蛋白质稳定性，对细胞应激的反应以及关键信号通路影响细胞功能。本评论强调了ufmylation在肿瘤发展和发展中的关键功能，强调了其作为治疗靶标的潜力。此外，我们讨论了ufmyration在肿瘤发生和恶性进展中的关键作用，并探索其对癌症免疫疗法的影响。本文旨在详细概述ufmylation的生物学功能，并提出靶向ufmylation如何增强癌症免疫疗法策略的有效性。