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多重编辑的小鼠概括羊毛猛mm象发作
图2。实验A和B：使用CRISPR/CAS9 RNP合子电穿孔在小鼠中进行基因编辑。（a）工作流程。我们将带有合成SGRNA的CAS9 RNP池进行了电穿孔（EP）。然后，我们将胚胎在体外培养为胚泡阶段，并基因分型，以估计编辑效率。接下来，我们将胚泡转移到替代物中进行动物生产实验。最后，我们在出生后21天从幼犬那里收集并从幼犬那里收集并进行了基因分型耳孔。（b）指南筛选。我们为每个目标基因设计了一个和八个指南，并筛选了每个指南，以编辑终端实验的效率。对于每个指南，平均总修饰效率（KO +意外编辑）作为灰色条呈现，KO效率作为未用于动物生产实验的指南的紫色棒，以及选择用于动物生产实验的指南的橙色条。栏的平均效率至少来自五个胚胎。每个圆圈代表一个单独的实验，其中包括从单个胚胎到多达18个胚胎池的数据。（c，e）小鼠的KO％曲线
评估酸性酸性和粪肠球菌NRRL B-2354作为用于植物内验证的沙门氏菌的热替代微生物ST
Pediococcus酸ATCC 8042和粪肠球菌NRRL B-2354被研究为使用热宠物食品等产物中的热死亡时间动力学的沙门氏菌血清射手的潜在替代物。酸性P.酸性ATCC 8042，E。Faeciumnrrl B-2354的D-值和七种与低摩斯疗法产品相关的七种沙门氏菌血清的鸡尾酒，在无防腐剂的干宠物食品中，在9.1、17.9.9和27.0％和27.0％和27.0％和87.7和87.7的湿度水平上，均为9.1、17.0％和87.8 U. C.线性回归。酸性P.酸性ATCC 8042的D值高于沙门氏菌血清鸡尾酒的d-值，但低于粪肠球大肠杆菌NRRL 2354。At 9.1 % moisture, D -values of 6.54, 11.51, and 11.66 min at 76.7 u C, 2.66, 3.22, and 4.08 min at 82.2 u C, and 1.07, 1.29, and 1.69 min at 87.8 u C were calculated for Salmonella serovars, P. acidilactici ATCC 8042, and E. faecium NRRL B-2354分别。数据表明，可以将酸性P.酸性ATCC 8042的热灭活特性用作替代物来预测沙门氏菌在干燥的宠物食品中的响应，这些食品在90 U C.
原位从β-硫酰胺硫的硫酸盐产生的硫酸盐为...
磺基序已被广泛地嵌入在药物分子，1个农产品，2和功能材料中。3图1，例如，显示了由FDA批准的药物的含硫分子的取样。1由于磺酰基群的显着重要性，其构造的合成策略的发展引起了人们的关注。4从经典中，磺基衍生物是由具有强氧化剂的相应硫化物的氧化制备的，这可能导致兼容兼容的问题（方案1A）。5直接SO 2插入策略6构成了合成磺基衍生物的直接方法；但是，因此2气是有毒的，不容易处理。近年来，使用SO替代物（方案1b）7，例如Dabso，8元甲硫酸盐，9和Sogen 10。尽管这些方法在各种过程中取得了成功，但由于这些盐的溶解性和/或吸湿性问题，仍然存在与使用这些盐有关的缺点。硫酸及其盐已成为用于构建含有磺基产品的磺酰基试剂，11，但它们的制备和纯化限制了其应用。与磺酸制剂的众多文献相反，硫酸盐的原位产生和/或功能化已被较少注意作为进入磺酰基化合物的替代途径。
生态毒理学和环境安全
n-（1,3-二甲基丁基）-N' - 苯基 - 苯基 - 苯基二氨基氨基（6PPD），一种广泛用于橡胶工业的合成添加剂，其氧化产物6ppd-奎因酮（6PPDQ）已广泛关注其潜在的化学效果，从而广泛地关注了它们的潜在化学效果，从而对其进行了危险效应。6ppd和6ppdq对女性生殖道的影响，尤其是胚胎植入，尚不清楚，并在这项研究中进行了研究。我们分别使用了人类胚泡和子宫内膜上皮的替代物的tropho blastic球体和Ishikawa细胞的球体附着和产物模型。用化学物质处理长达48小时，以剂量和细胞系依赖性方式降低了细胞的活力（两种细胞系的20 - 100μm6ppd和10-100μm6ppdq）。在非毒素浓度下，Ishikawa细胞暴露于1和10μm6ppd会降低贝型球体的附着，并进一步抑制其在子宫内膜上皮单层上的侵袭和出生。在1μm6ppDQ暴露组中观察到了类似的结果。6PPD和6PPDQ暴露的子宫内膜上皮细胞的基因表达分析表明，6PPD和6PPDQ均以差异调节转录标记物的整体下调接受和浸润。这项研究提供了6ppd和6ppdq对人子宫内膜接受能力和滋养细胞侵袭的第一个证明，这是在植物窗口期间的，因此有必要进一步进行体内和临床研究。
转型系统工程以利用数字革命
集成 – 在组件、子系统、系统级别开发和应用数字替代真实源模型；使用更高保真度模型和经验数据验证替代模型；在 MDO 分析中部署子系统替代模型；在集成系统级别执行交易和成本研究 分析 – 定义子系统和系统级别对设计变量的敏感性；解决跨子系统的不确定性传播及其对总体系统性能和成本的影响；执行概率分析以量化系统满足性能要求的裕度和不确定性。设计 – 使用更新的数字替代模型为最敏感的设计变量部署方差减少策略设计；使用制造和维持数字替代模型进行制造和维持设计 构建 – 使用替代真实源模型来解释制造和装配公差的变化，这是开发数字孪生的前提。测试 – 优化测试以提供验证数字替代真实源所需的知识；使用测试来监控和减轻关键技术性能参数的不确定性，作为衡量要求进展的指标。操作 - 部署数字孪生来监控健康状况，获取有关系统性能的更多知识，项目最佳维持，和/或为自适应控制提供参考模型。学习 - 积累知识并实施到数字替代模型中，以提高下一个系统的性能。
转变系统工程以利用...
集成 – 在组件、子系统、系统级别开发和应用数字替代真实源模型；使用更高保真度模型和经验数据验证替代模型；在 MDO 分析中部署子系统替代模型；在集成系统级别执行交易和成本研究 分析 – 定义子系统和系统级别对设计变量的敏感性；解决跨子系统的不确定性传播及其对总体系统性能和成本的影响；执行概率分析以量化系统满足性能要求的裕度和不确定性。设计 – 使用更新的数字替代模型为最敏感的设计变量部署方差减少策略设计；使用制造和维持数字替代模型进行制造和维持设计 构建 – 使用替代真实源模型来解释制造和装配公差的变化，这是开发数字孪生的前提。测试 – 优化测试以提供验证数字替代真实源所需的知识；使用测试来监控和减轻关键技术性能参数的不确定性，作为衡量要求进展的指标。操作——部署数字孪生来监控健康状况，获取有关系统性能的更多知识，预测最佳维持情况，和/或为自适应控制提供参考模型。学习——积累知识并实施到数字替代模型中，以提高下一个系统的性能。
对T- ...
对抗药物抗体（ADA）对相关暴露的影响敏感的适当设计的药代动力学（PK）分析是了解ADA中和ADA潜力的替代策略。但是，缺少有关如何开发此类PK分析以及如何确认功能性ADA对暴露影响的指导。在这里，基于其作用机理（MOA）开发了T细胞启动双抗体Cibisatamab的PK分析。使用临界单克隆抗IDiotypic（抗ID）抗体阳性对照作为ADA替代物，对暴露的影响进行了临时评估。在I期临床试验（NCT02324257）中，初始数据表明，ADA和PK分析与Cibisatamab暴露相关的ADA和PK分析的组合。要了解患者衍生的ADA对药物活性的中和潜力，已经进行了高级ADA表征。评估了ADA与药物抗体结构域及其对靶向的影响的结构结合分析。为此，鉴定了相关的患者ADA结合特征，并将其与特定的单克隆抗ID抗体阳性对照进行比较。目标结合抑制和对暴露的类似影响的可比结果表明，患者中观察到的CMAX和CORTORGH水平的降低是由ADA中和ADA的中和潜力引起的，并且允许ADA响应与失去暴露量之间的相关性。因此，所描述的研究提供了重要的功能方面，用于开发针对双抗体的适当设计的PK测定法，这是理解中和ADA对暴露影响的中和的替代选择。
通过应用程序
摘要：贝叶斯优化（BO）在大量控制应用程序中对昂贵的黑盒功能进行全局优化的数据效果表现出了巨大的希望。传统的BO是无衍生的，因为它仅依赖于性能函数的观察来找到其最佳。最近，已经提出了所谓的第一阶BO方法，该方法还将绩效函数的梯度信息进一步加速收敛。一阶BO方法主要利用标准采集功能，而间接使用内核结构中的梯度信息来学习性能功能的更准确的概率替代物。在这项工作中，我们提出了一种直接利用性能函数（Zeroth-order）及其相应梯度（第一阶）评估的梯度增强的BO方法。为此，提出了一个新型的基于梯度的采集功能，可以识别性能优化问题的固定点。然后，我们利用从多目标优化的想法来制定一种e显策略，以找到最佳贸易点的查询点，这些查询点是传统的Zeorth-rorder-rorde获取功能与拟议的基于梯度的采集函数之间的。我们展示了如何使用拟议的获取 - 增强梯度增强的BO（AEGEBO）方法来加速基于策略的增强型学习的收敛，通过将噪声观察结果结合到可以直接从闭环数据中估算的奖励函数及其梯度的噪声。将AEGBO的性能与传统的BO和基准LQR问题上众所周知的增强算法进行了比较，我们始终如一地观察到在有限的数据预算中显着提高了性能。
生成简单有向社会网络图用于信息传播
在线社交网络是日常生活中与朋友保持联系和分享信息的主要媒介。在 Twitter 上，用户可以通过关注其他用户来与他们建立联系，而其他用户也可以关注他们。近年来，研究人员研究了社交网络的几种特性，并设计了随机图模型来描述它们。这些方法中的许多要么侧重于无向图的生成，要么侧重于有向图的创建，而没有对互惠边（即两个节点之间方向相反的两个有向边）和有向边之间的依赖关系进行建模。我们提出了一种生成有向社交网络图的方法，该方法创建互惠边和有向边，并考虑各自度序列之间的相关性。我们的模型依赖于 Twitter 中抓取的有向图，在该图上交换或传播有关主题的信息。虽然这些图表现出较高的聚类系数和随机节点对之间的较小平均距离（这在现实世界的网络中很常见），但它们的度序列似乎遵循 χ 2 分布而不是幂律。为了实现高聚类系数，我们应用了一种保留节点度的边重新布线程序。我们比较了抓取的图谱和创建的图谱，并在其上模拟了某些信息传播和流行病传播算法。结果表明，创建的图谱表现出与真实世界图谱非常相似的拓扑和算法特性，这证明它们可以用作社交网络分析的替代物。此外，我们的模型具有高度可扩展性，使我们能够创建具有与相应的真实世界网络几乎相同属性的任意大小的图谱。
替代模型驱动的物理信息
基于高斯过程 (GP) 的替代模型具有固有能力，可以捕捉数字孪生框架 Kobayashi 等人 [2022a,b]、Rahman 等人 [2022]、Khan 等人 [2022] 的建模和仿真组件中存在的由于数据有限、数据缺失、数据缺失和数据不一致（噪声/错误数据）而引起的异常，特别是对于事故容错燃料 (ATF) 概念。但是，当我们拥有有限的高保真度（实验）数据时，GP 不会非常准确。此外，使用 GP 应用高维函数（>20 维函数）来近似预测具有挑战性。此外，噪声数据或包含错误观测值和异常值的数据是高级 ATF 概念面临的主要挑战。此外，控制微分方程对于长期 ATF 候选者来说是经验性的，数据可用性是一个问题。基于物理的多保真度克里金法 (MFK) 可用于识别和预测所需的材料特性。MFK 特别适用于低保真度物理（近似物理）和有限的高保真度数据 - 这是 ATF 候选者的情况，因为数据可用性有限。本章探讨了该方法，并介绍了其在 ATF 实验热导率测量数据中的应用。MFK 方法对少量无法通过传统克里金法建模的数据显示出其重要性。用这种方法构建的数学模型可以轻松连接到后期分析，例如不确定性量化和敏感性分析，并有望应用于基础研究和广泛的产品开发领域。本章的总体目标是展示可以嵌入 ATF 数字孪生系统的 MFK 替代品的能力。