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摘要:我们使用了一种基于结构的药物发现方法来鉴定人二二氢烷脱氢酶(DHODH)的新型抑制剂,这是治疗癌症,自身免疫性和炎症性疾病的治疗靶标。在急性髓细胞性白血病的情况下,先前发现的Dhodh抑制剂尚未在此临床应用中取得成功。因此,对于可以用作当前护理标准的替代品的新抑制剂仍然非常需要。我们的目标是识别Dhodh的新型抑制剂。,我们在该项目的最早阶段实施了预滤步骤,以省略痛苦和违规者。在数据集中具有更高潜力的口服吸毒性的富集化合物。在Glide SP对接得分的指导下,我们发现了Chembridge Express-Pick库中20种结构独特的化合物,它们用IC 50抑制Dhodh,DhoDH值在91 nm和2.7μm之间,其中10种这些化合物中的10种化合物降低了Molm-13的Molm-13细胞稳定性,用IC 50降低了2.3和2.3和50.6μm。50.6μm。50.6μm。50.6μm。50.6μm.。在生化特征期间,Dhodh比已知的Dhodh抑制剂Teriflunomide(IC 50,Dhodh = 130 nm)更有效,并为未来的命中率优化工作提供了有希望的脚手架。化合物17(IC 50,Molm-13 =2.3μm)在降低MOLM-13细胞系的存活方面最为成功,与我们的其他命中相比。发现的化合物代表了新型Dhodh抑制剂开发和优化的出色起点。2这种分化障碍 - 在多种突变事件中达到顶点,使AML成为高度异质性疾病。■引言急性髓样白血病(AML)是一种毁灭性的癌症,可能影响任何年龄段,但最高的发病率是65岁以上的人。尽管在过去30年中进行了预后改善,但超过一半的年轻患者和约90%的老年患者仍死于这种疾病。1在健康的患者中,髓样细胞从自我更新祖细胞转变为以较低的增殖率的终极分化细胞,以限制细胞的寿命。AML的标志是这种正常成熟过程的破坏,该过程导致白血病细胞在增殖的未分化阶段停止。3在几乎所有AML病例中,都必须使用治疗范例的组合。即使采用涉及细胞毒性化学疗法的积极方法,实现持久的缓解也是一个挑战。4现有治疗范围取决于年龄的范围;通常为60岁以下的AML患者获得35-40%的治疗,但在60岁以上的成年人中,它仅为5-15%。5因此,需要新的治疗途径,具有新型的作用机理,从当前用作现有标准的护理机理。Sykes及其同事的先前工作确定二氢甲酸脱氢酶(Dhodh)是一种有吸引力的治疗
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