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非小细胞肺癌（NSCLC）中EGFR外显子7突变的新发现：四个病例的临床和病理分析
表皮生长因子受体（EGFR）基因的18至21的外显子基因是NSCLC患者中最常见的突变区域[1]。在具有特定EGFR突变的NSCLC患者中，对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的治疗有良好的反应，例如19-DEL，L858R，T790M，20-INS，G719X，S768I和L861Q [2]。近年来，临床实践中大规模平行测序技术的开发和标准化实施使得可以鉴定稀有突变，包括EGFR的外显子7中的突变。2018年，Dai L等。 [3]报道了C.866C> t（p。A289V）突变，它影响了EGFR外显子7的细胞外区域。 该突变尚未包含在主要国际数据库中，例如Oncokb，Uncormon EGFR和Clinvar [4]。2018年，Dai L等。[3]报道了C.866C> t（p。A289V）突变，它影响了EGFR外显子7的细胞外区域。该突变尚未包含在主要国际数据库中，例如Oncokb，Uncormon EGFR和Clinvar [4]。
基于NGS比较肺腺癌胸腔积液与转移性淋巴结活检的分子差异及临床疗效评估
为携带特定基因异常的肺腺癌患者带来了显著的获益，携带表皮生长因子受体（EGFR）突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合/重排患者的死亡率明显下降（5-6）。针对EGFR突变的靶向药物如表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）已投入临床，部分患者由于T790M等EGFR耐药突变或其他EGFR下游通路激活而在1-2年内产生耐药（7-8）。此外，其他基因突变可能作为肺腺癌的潜在治疗靶点或重要的预后指标（9）。因此，全面、准确地分析肺腺癌的基因突变谱对指导临床治疗选择和预后评估具有重要意义。
使用基于标记扩增子的 NGS 检测方法通过液体活检基因组分析确定具有可操作突变的致癌成瘾晚期 NSCLC 患者的预后
基于循环肿瘤 DNA (ctDNA) 的分子分析正在通过多基因下一代测序 (NGS) 面板在晚期癌症患者的临床实践中迅速获得关注。然而，临床结果仍然描述不详，需要通过对血浆 ctDNA 中检测到基因组改变的患者进行个性化治疗来进一步验证。在这里，我们描述了通过 ctDNA 液体活检检测 InVisionFirst ® -Lung 在血浆中发现可操作改变的致癌成瘾晚期 NSCLC 患者的结果、3 个月时的疾病控制率 (DCR) 和无进展生存期 (PFS)。对 81 名晚期 NSCLC 患者进行了汇总回顾性分析，这些患者具有预测对目前 FDA 批准药物有反应的所有类型的改变：致敏常见 EGFR 突变（78%，n = 63）和 T790M（73%，46/63）、ALK / ROS1 基因融合（17%，n = 14）和 BRAF V600E 突变（5%，n = 4）。所有患者均通过先前的组织基因组分析确认了液体活检中检测到的可操作驱动改变，并且所有患者都接受了个性化治疗。在接受匹配靶向治疗的 82 名患者中，10% 为一线患者，41% 为二线患者，49% 为二线以上患者。 73% (46/63) 的患者在 TKI 复发时被检测到获得性 T790M，所有潜在患者 (34/46) 均根据 ctDNA 结果开始奥希替尼治疗。81 名可评估患者的 3 个月 DCR 为 86%。中位 PFS 为 14.8 个月 (12.1-22.9 个月)。基线 ctDNA 等位基因驱动基因分数与个性化治疗的反应率无关 (p = 0.29)。ctDNA 分子分析是一种准确可靠的工具，可用于检测晚期 NSCLC 患者中临床相关的分子改变。靶向治疗的临床结果支持将基于扩增子的 NGS ctDNA 分析液体活检用于晚期 NSCLC 患者的一线和复发检测。
使用基于标记扩增子的 NGS 检测方法通过液体活检基因组分析确定具有可操作突变的致癌成瘾晚期 NSCLC 患者的预后
基于循环肿瘤 DNA (ctDNA) 的分子分析正在通过多基因下一代测序 (NGS) 面板在晚期癌症患者的临床实践中迅速获得关注。然而，临床结果仍然描述不详，需要通过对血浆 ctDNA 中检测到基因组改变的患者进行个性化治疗来进一步验证。在这里，我们描述了通过 ctDNA 液体活检检测 InVisionFirst ® -Lung 在血浆中发现可操作改变的致癌成瘾晚期 NSCLC 患者的结果、3 个月时的疾病控制率 (DCR) 和无进展生存期 (PFS)。对 81 名晚期 NSCLC 患者进行了汇总回顾性分析，这些患者具有预测对目前 FDA 批准药物有反应的所有类型的改变：致敏常见 EGFR 突变（78%，n = 63）和 T790M（73%，46/63）、ALK / ROS1 基因融合（17%，n = 14）和 BRAF V600E 突变（5%，n = 4）。所有患者均通过先前的组织基因组分析确认了液体活检中检测到的可操作驱动改变，并且所有患者都接受了个性化治疗。在接受匹配靶向治疗的 82 名患者中，10% 为一线患者，41% 为二线患者，49% 为二线以上患者。 73% (46/63) 的患者在 TKI 复发时被检测到获得性 T790M，所有潜在患者 (34/46) 均根据 ctDNA 结果开始奥希替尼治疗。81 名可评估患者的 3 个月 DCR 为 86%。中位 PFS 为 14.8 个月 (12.1-22.9 个月)。基线 ctDNA 等位基因驱动基因分数与个性化治疗的反应率无关 (p = 0.29)。ctDNA 分子分析是一种准确可靠的工具，可用于检测晚期 NSCLC 患者中临床相关的分子改变。靶向治疗的临床结果支持将基于扩增子的 NGS ctDNA 分析液体活检用于晚期 NSCLC 患者的一线和复发检测。
ganetespib在表皮生长因子受体 - 酪氨酸激酶抑制剂耐药的非小细胞肺癌
摘要。背景：90-kDa热休克蛋白（HSP90）是一种在癌细胞中高水平表达的伴侣蛋白，参与了几种客户蛋白（包括表皮生长因子受体（EGFR））的折叠或稳定。ganetespib是第二代HSP90抑制剂，对各种癌症类型具有有效的抗肿瘤作用。材料和方法：这项研究检查了Ganetespib在EGFR-突变体非小细胞肺癌（NSCLC）细胞中的抗肿瘤作用，并实验建立的EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）抗性细胞具有各种抗药性机制，包括各种抗性机制上皮 - 间质转变。Results: Ganetespib showed a potent antitumor effect at low concentrations, suppressing EGFR-related downstream pathway molecules and inducing cleavage of poly ADP-ribose polymerase in all examined EGFR-TKI- resistant cell lines in vitro.ganetespib还抑制了具有EGFR T790M的抗性细胞中体内肿瘤的生长。结论：Ganetespib可能是一个有希望的
TAGRISSO® (osimertinib) tablets, for oral use
adjuvant therapy after tumor resection in adult patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) whose tumors have epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 19 deletions or exon 21 L858R mutations, as detected by an FDA-approved test (1.1, 2.2) the first-line treatment of adult patients with metastatic NSCLC whose tumors have EGFR exon 19 deletions or exon 21 L858R mutations, as detected by an FDA-approved test. (1.2, 2.2) in combination with pemetrexed and platinum-based chemotherapy, the first-line treatment of adult patients with locally advanced or metastatic NSCLC whose tumors have EGFR exon 19 deletions or exon 21 L858R mutations, as detected by an FDA-approved test. (1.3, 2.2) the treatment of adult patients with metastatic EGFR T790M mutation- positive NSCLC, as detected by an FDA-approved test, whose disease has progressed on or after EGFR TKI therapy. (1.4, 2.2)
分子机制和新兴治疗选择
简单摘要：Osimertinib是第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，目前被认为是非小细胞肺癌（NSCLC）患者的第一线治疗，并敏感EGFR突变；作为对先前EGFR-TKI治疗后抗性相关突变T790M的二线治疗；作为早期患者的辅助治疗，切除的NSCLC，带有EGFR突变。了解抗药性的模式，包括靶向和脱离靶向机制及其治疗潜力，代表了胸腔肿瘤学的未满足需求。在第一线与二线设置中施用osimertinib时，会发展出差异电阻机制。进展为osimertinib后的标准治疗方法包括其他靶向疗法（检测到可靶向的遗传改变）以及具有或没有抗血管生成和免疫治疗剂的细胞毒性化学疗法。研究还应集中于液体活检的标准化，以促进进展为奥西替尼后的分子改变。
EGFR驱动的肺癌细胞的细胞起源确定对治疗的敏感性EGFR驱动的肺癌细胞的细胞起源确定对治疗的敏感性
用酪氨酸激酶抑制剂（TKIS）靶向表皮生长因子受体（EGFR）是肺腺癌的主要精度医学治疗选择之一。由于对第一代和第二代TKI的耐药性的共同发展，包括Osimertinib和Rociletinib在内的第三代抑制剂。在这里描述了通过3D器官培养物开发不同表观遗传态肿瘤的EGFR驱动的肺癌模型。发现，肺上皮细胞中EGFR T790M/L858R突变的激活可以驱动具有肺泡或支气管元素的肺癌，这可能源自肺泡2（AT2）细胞或支气管肺泡干细胞，而不是基质细胞，而不是基底细胞或杆基细胞或杆细胞。也证明，这些克隆能够通过在小鼠中的原位传播，至关重要的是，它们具有独特的药物脆弱性，可以保留其表观遗传差异。这项工作是探索如何使用表观遗传学来对患者进行精确医学决策进行分层的蓝图。
挽救手术在吉非替尼治疗中的作用......
患者，49岁，女性，2011年行开放性右中叶切除术及系统性淋巴结清扫后诊断为IB期腺癌（图1A），术后接受4个周期的诺华和顺铂辅助化疗。术后4年发现患者同侧肺转移（图1B）。标本基因检测显示外显子21Leu858Arg取代（L858R），患者予口服吉非替尼靶向治疗。靶向治疗3个月后胸部CT扫描示转移灶明显缩小（图1C），每隔3个月复查CT扫描示病变情况稳定。靶向治疗27个月后，转移灶开始增大（图1D），被认为是对吉非替尼产生耐药的表现。经过多学科团队（MDT）讨论，患者接受了电视胸腔镜楔形切除转移灶的挽救性手术。术后病理结果和基因分析提示为腺癌（图2），EGFR L858R和T790M突变。但奥希替尼在中国尚无上市
靶向组蛋白去乙酰化酶增强Erastin诱导的铁死亡对EGFR激活突变肺腺癌的治疗效果
肺癌是死亡率最高的恶性肿瘤，而肺腺癌（LUAD）占所有肺癌的40%（1）。在亚洲，表皮生长因子受体（EGFR）是LUAD最常见的驱动突变，发生率为55%（2-4），其中EGFR激活突变在全球占17.4%，在中国占37.3%（5）。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）目前是EGFR突变LUAD患者的标准一线治疗方案（6）。尽管使用EGFR-TKI已为晚期EGFR突变型NSCLC患者带来显著的临床获益和前所未有的生存率提高（7-10），但不可避免地会产生获得性耐药。继发性EGFR突变，包括EGFR-T790M突变和EGFR结构域内的其他突变、MAPK、PI3K和细胞周期基因的突变以及EGFR或其他致癌基因如MET的扩增，导致LUAD细胞获得性EGFR-TKI耐药（11-13）。但有些患者在缺乏已知耐药机制的情况下获得了EGFR-TKI耐药。因此，内在性EGFR-TKI耐药是临床上的一个挑战。据报道，大约20%-30%的EGFR突变型LUAD对EGFR-TKI具有内在性耐药（14）。因此，如何克服这些获得性和内在性的EGFR-TKI耐药一直是临床关注的焦点。