XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemT790M
耐药机制和治疗过程中的进展...
摘要。根据全球癌症数据，肺癌是2020年癌症与癌症死亡的主要原因。随着治疗策略的多样化，晚期肺癌患者的生存结果有了显着改善，但5年的总生存率仍然<20％。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR -TKIS）是EGFR敏感突变的肺腺癌患者的首选治疗方法。但是，获得的耐药性是不可避免的。osimertinib（第三代EGFR抑制剂）是最常用的患有继发性T790M突变的癌症的药物。不幸的是，仍然出现了对第三代药物的耐药性。C797S突变是对osimertinib的主要获得性机械性。对具有C797S突变的第四代EGFR -TKI药物的研究目前处于各种实验阶段，并且尚未批准用于临床使用的药物。除了上述抗性机制外，HER2扩增，遇到放大，PIK3A突变，KRAS突变，BRAF突变，转化为小细胞肺癌，转化为肺鳞状细胞癌和EMT的转化为对第一，第二，第二和第三代和第三代的抗药性机制。这些机制在肿瘤的比例相对较高，但治疗方案受到限制。近年来，免疫疗法在治疗多种癌症方面取得了进展，包括晚期EGFR挤压非小型细胞肺癌（NSCLC）。这个由于中国肺腺癌患者的EGFR突变频率相对较高，因此增加了EGFR -TKI耐药性，随后的治疗选择至关重要。
生物信息学驱动的新型EGFR激酶抑制剂作为抗癌治疗剂的发现：在计算机筛查和体外评估中
表皮生长因子受体EGFR抑制剂被广泛用作一线治疗，用于治疗具有EGFR突变的患者，用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。然而，第二位突变（T790 m）的采集限制了疗效和开发性的抗性。因此，对这种变形的特定药物靶标的发现和开发是迫切需要的。在我们的研究中，我们使用ChemDiv多样性数据库进行基于受体的虚拟筛查以确保EGFR-TK抑制剂化学治疗剂。我们使用Autodock 4.0和Autodock Vina1.1.2和船只后调查确定了与EGFR-TK结合到EGFR-TK的ATP结合区域的四种化合物。配体显示与结合位点疏水区域的疏水相互作用，并与Met793进行氢键。配体还探索了配体 - 苯基环和lys745阳性氨基的π-系统之间的π阳离子相互作用。分子力学POISSON - BOLTZMANN表面积MM/PBSA人均能量分解分析显示，Val726，Leu792，Met793，Gly796，Cys797，Leu798和Thr844对结合能有最大的作用。对检索到的HIT化合物的生物学评估显示出对EGFR自动磷酸化的抑制活性，以及选择性凋亡诱导的对具有EGFR L858R/T790M双重突变的肺癌细胞的作用。我们的工作预期为新颖和特定的EGFR-TKIS，并确定了针对肺癌具有挑战潜力的新化合物。
利用二线治疗的进展解决非小细胞肺癌进展中未满足的需求
肺癌是全球癌症死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌 (NSCLC) 占 85%。尽管免疫疗法和靶向疗法等一线治疗取得了进展，但对这些治疗的耐药性仍然很常见，导致对有效二线治疗的需求严重不足。本综述评估了目前和新兴的晚期或转移性 NSCLC 二线治疗方案，重点关注其疗效和改善患者预后的潜力。抗血管生成药物（如雷莫芦单抗）与化疗（尤其是多西他赛）联合使用已显示出一定的成功率。针对特定肿瘤抗原的抗体-药物偶联物 (ADC) 为靶向治疗提供了一种有希望的途径，而嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞疗法和 T 细胞受体疗法则利用患者的免疫系统更有效地对抗癌症。mRNA 疫苗虽然处于早期阶段，但显示出诱导针对癌症特异性抗原的强大免疫反应的潜力。在此基础上，分子检测和肿瘤微环境探索的最新进展正在开辟新的治疗途径，进一步增强了 NSCLC 个性化二线治疗的潜力。虽然 ADC 和双特异性抗体正在获得关注，但需要更精确的生物标志物来优化治疗反应。通过液体活检等技术进行定期监测可以实时跟踪 EGFR T790M 等突变，从而及时调整治疗。此外，中性粒细胞和巨噬细胞在肿瘤微环境中的作用越来越多地被认为是一种潜在的治疗途径，其中 Smad3 正在成为一个关键靶点。进一步研究药物测序、毒性管理和生物标志物开发对于改善 NSCLC 治疗结果仍然至关重要。
免疫检查点抑制剂治疗和动脉粥样硬化心血管疾病：新兴的临床问题
人类白细胞抗原分子在肿瘤细胞表面显示的抽象背景新抗原（NEOAG）肽显示出精致的肿瘤特异性，并可能引起T细胞介导的肿瘤排斥。但是，在患者之间预计很少有NEOAGS可以共享，并且在疫苗接种的背景下，迄今为止没有新的NEOAg显示出治疗价值。方法我们在这里报告了24期III/IV期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的个性化新肽疫苗接种（PPV）的I期试验，这些患者以前在多种常规疗法（包括手术，放射线，化学疗法，化学疗法和酪氨酸酶抑制剂）（TKIS）（TKIS）中以前进展。该试验的主要终点评估了个性化疫苗接种方法的可行性，耐受性和安全性，以及次要试验终点评估了肿瘤特异性免疫反应性和临床反应。在16例表皮生长因子受体（EGFR）突变的患者中，与PPV同时发生的9次持续TKI治疗，而7例仅接受PPV。在参加试验的29名患者中，有24例用个性化的NEOAG肽免疫。除了在三名患者中观察到的瞬态皮疹，疲劳和/或发烧外，未观察到其他与治疗相关的不良事件。无进展的中位数生存期和24例接种疫苗的总生存期分别为6.0和8.9个月。在开始PPV后的3-4个月内，观察到七个基于恢复的客观临床反应，包括一项完全反应。值得注意的是，所有七个临床应答者均患有EGFR肿瘤，其中包括四名与PPV同时继续进行TKI治疗的患者。免疫监测表明，七名反应患者中有五名显示疫苗诱导的T细胞反应针对EGFR NEOAG肽。此外，在四名反应患者中，证明两个高度共享的EGFR突变（L858R和T790M）是免疫原性的
第一个是 egfr 基因组变体（gdna）...
随着精准肿瘤学中分子诊断领域的不断扩大，迫切需要制定国际标准 (IS) 来协调癌症生物标志物的测量和新技术的实施。使用数字 PCR (dPCR) 和下一代测序 (NGS) 准确检测基因组变异是精准癌症医学的重要组成部分。正确表征临床样本中体细胞单核苷酸变异 (SNV) 和插入/缺失的变异等位基因部分 (VAF) 对治疗决策有重大影响。本报告描述了一项多中心合作研究的结果，该研究评估了三种候选材料协调三种临床相关表皮生长因子受体 (EGFR) 变异测量的能力。候选材料来自基因编辑的癌细胞系，每种材料都含有三种众所周知的 EGFR 变体之一（两种驱动变体和一种抗性变体）：EGFR T790M (c.2369C>T)（候选 1；NIBSC 代码 20/194）、EGFR L858R (2573T>G)（候选 2；NIBSC 代码 20/198）和 E746_A750del (c.2235_2249del)（候选 3；NIBSC 代码 20/194）。参与者使用他们常规建立的方法评估了这些材料。总共有 10 个实验室从 4 种方法中返回了 34 个数据集，包括基于 dPCR 和 NGS 的内部和商业分析。两个实验室评估了未稀释的材料，其他实验室评估了各种稀释度的每种材料，以确定它们是否适用于各种变体水平的检测验证或二级标准校准。参与者被要求报告这三种变体的数据，以及这三种材料的任何其他序列变体数据。所有结果均以定量方式报告，以便为每种材料分配共识值。本研究的结论表明，这三种材料都适合用作校准这三种变体的国际标准，并且在 NGS 和 dPCR 中经过验证，VAF 为 100%。此外，这三种候选材料适合稀释以获得较低的 VAF 值。建议：
Firmonertinib（Furmonertinib）是一种高度脑渗透剂EGFR抑制剂，广泛活跃于不常见的EGFR突变，包括PACC和Exon 20 in
•企业诺替尼（Rinn;也称为Furmonertinib）是一种口服，高度脑胶质且广泛活跃的突变突变 - 选择性表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂，以抗经典和不常见的EGFR突变（Musib等，2022）。•它在中国获得了一线晚期非小细胞肺癌（NSCLC），具有EGFR EXON 19删除或基于第3阶段研究中观察到的无进展生存率（PFS）益处的EGFR EXON DELETION或L858R突变。•目前正在一项全球3阶段试验中对EGFR外显子20插入突变（Furvent; NCT05607550）以及在全球IB研究中评估EGFR或HER2突变患者（包括UNCOSON EGGFR EGFR EGFR突变）的患者的IB研究（包括EGFR或HER2突变）的全球IB研究（NCT05607550）的研究（NCT05607550），以及在全球阶段IB研究中进行研究。•菲尼尔替尼已获得美国FDA突破疗法的名称，用于治疗先前未经治疗的局部晚期或转移性非质量NSCLC患者具有EGFR EXON 20插入突变。•EGFR外显子20插入突变是激活EGFR的不常见EGFR突变，并导致添加1个或更多氨基酸，通常在EGFR激酶结构域内聚集在E762和C775之间，在EGFR激酶结构域中，它改变了药物结合的口袋，以阻碍诸如osimertinibib的药物结合。已经确定了120多种变体（Friedlaender等，2022）。•p-LoopαC-螺旋压缩（PACC）突变代表了不常见的EGFR激活突变（Robichaux等，2021）的另一个子集，这些突变与外显子20插入突变相似，在改变药物结合袋中，并且被发现为单个或单个或化合物EGFR突变。•在这里，我们进一步将PACC突变描述为EGFR突变的NSCLC中的癌症驱动因素，并评估了使用PACC和外显子20插入突变的二诺替尼对突变EGFR的临床前活性和结合机制。
一种自我复制的RNA精确药物来克服抗药性
耐药性仍然是靶向治疗剂临床衰竭的主要驱动因素。当前的肿瘤学精密医学方法依赖于靶向已知的获得的抗性突变，例如NSCLC中的EGFR T790M或ALK/ROS突变，其旨在克服或防止耐药性的2 nd和3 Rd代分子。这些下一代有针对性的治疗方法具有越来越长，复杂的药物发育时间表和繁重的毒性（例如野生型受体靶向）或药物相互作用（DDI）。毒性限制了不同靶向治疗剂的耐受性，合规性和组合性。基于RNA的免疫疗法方法为下一代小分子靶向治疗方法提供了一种越来越有吸引力的替代方法：（1）基于RNA的方法仅需要已知的获得性抗药性序列，（2）药物开发时间表，成本和复杂性可以有意义地凝结，（3）与同一候选候选者可以针对靶向多重获得的抗性突变。rbi-1000是一种使用新型的自我复制RNA（SRRNA）的候选者，以产生针对ER+乳腺癌（ER+ BC）在响应内分泌治疗中发展的可获得耐药突变的稳健免疫力。rbi-1000包括雌激素受体配体结合结构域内的靶向突变，以及以PI3K激酶结构域中激活突变的形式旁路突变或HER2/HER3的扩增。在人的HLA-转基因小鼠中也证实了T细胞针对获得的突变的启动。启动。在这里，我们证明了该srRNA封装在脂质纳米颗粒素中的多功能CD4和CD8 T细胞中，导致肿瘤生长抑制，并改善了表达靶向获得的耐药性突变的小鼠模型。免疫细胞介导的消除表达获得的耐药性突变的克隆被预测会延长对ER+BC的内分泌控制，以类似的方式对小分子或靶向疗法的小分子或单克隆抗体的靶向疗法，但由于精确的免疫学靶标和无DDI而引起的更有利的剂量和不利的剂量和不良事件。