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对巨噬细胞在癌症免疫疗法中作用的新见解
巨噬细胞是肿瘤微环境的主要组成部分，它们与血液中的单核细胞有所不同，并在癌症发展中起重要作用。肿瘤相关巨噬细胞（TAMS）可以通过调节程序性细胞死亡配体1表达并与肿瘤微环境中的其他免疫细胞相互作用，从而促进肿瘤的生长，侵袭，转移和对抗编程死亡受体1治疗的抵抗。但是，如果正确激活，巨噬细胞也可以通过增强肿瘤细胞的吞噬作用和细胞毒性来发挥抗肿瘤作用。tam与免疫疗法治疗的患者的预后和耐药性不佳有关，表明巨噬细胞是癌症治疗中联合治疗的有吸引力的靶标。靶向TAM和免疫疗法的组合克服了耐药性，并在某些癌症中取得了出色的效果，这可能是未来癌症治疗的有前途的策略。在此，我们回顾了有关巨噬细胞在肿瘤发育，转移和免疫疗法中作用的最新发现。我们主要关注以巨噬细胞为中心的治疗，包括耗尽和重编程TAM的策略，这些策略代表了改善肿瘤免疫疗法效率的潜在靶标。
抑制 MNK 可促进巨噬细胞免疫抑制表型，从而限制 CD8 + T 细胞抗肿瘤免疫
简介程序性细胞死亡 1/程序性细胞死亡配体 1 (PD-1/PD-L1) 检查点阻断是一种很有前途的抗癌治疗方式 (1, 2)。然而，单药治疗（抗 PD-1 或 PD-L1 抗体）未能在许多肿瘤类型中引起有意义的反应，例如胶质母细胞瘤 (3)、胰腺导管腺癌 (PDAC) (4, 5) 和分化型甲状腺癌 (6)。开创性研究表明肿瘤浸润 CD8 + T 淋巴细胞是 T 细胞免疫疗法反应的主要预测指标 (7, 8)。因此，确定调节 CD8 + T 细胞浸润和功能的分子机制可能会拓宽免疫检查点疗法的治疗范围。巨噬细胞是肿瘤微环境 (TME) 中最丰富的免疫细胞类型之一 (9, 10)。一般而言，巨噬细胞可分为经典活化 (M1) 巨噬细胞或替代活化 (M2) 巨噬细胞 (9, 10)。虽然 M1 巨噬细胞可以产生促炎细胞因子并启动针对肿瘤细胞的免疫反应，但 M2 巨噬细胞和 TAM 往往会表现出免疫抑制表型，有利于肿瘤进展 (9, 10)。此前已证明，进入的 CD8 + T 细胞和 TAM 之间的物理接触会降低基质中 T 细胞的运动能力，从而限制其进入肿瘤巢 (11)。 TAM 还可以通过表达免疫检查点配体（例如 PD-L1）（12、13）、分泌免疫抑制细胞因子（例如 TGF-β、LIF、CCL22）（9、10）和限制 T 细胞增殖所需的代谢物（例如通过表达精氨酸酶-1 酶限制 L-精氨酸）（14-16）来抑制 CD8 + T 细胞功能。抑制或消耗 TAM 的努力已在几种临床前模型中显示出良好的抗肿瘤功效，因为它们可以增加 CD8 + T 细胞浸润并减少局部免疫抑制信号（11、17）。此外，TAM 可以限制
CAR-MACROPHAGES：调整癌症免疫疗法
通过关注与肿瘤相关的抗原，效应免疫细胞靶向和消除肿瘤细胞的能力对于免疫疗法的成功至关重要。嵌合抗原受体（CAR）变形的免疫细胞已彻底改变了癌症的免疫疗法，主要是在血液学癌症中表现出显着成功的CAR-T细胞。许多基于细胞的疗法，例如CAR-T细胞，TIL，CAR-NK细胞和T-Cell受体（TCR）的疗法，目前正在各种癌症类型进行临床和临床前评估。但是，这些基于细胞的疗法具有局限性，包括无法穿透肿瘤造口，改变TME并夸大了炎症反应。为了克服这一点，必须制定高级和灵活的策略，以精确地靶向肿瘤细胞，同时保留癌症患者免疫稳态。一种有前途的方法涉及使用工程肿瘤相关的巨噬细胞（TAM），这些巨噬细胞本质上是塑料的，约占肿瘤微环境（TME）的50％，并且对于肿瘤进展和回归都是必不可少的。工程化的汽车巨噬细胞旨在对M1 TAM表型进行重编程巨噬细胞，并使它们能够克服免疫抑制的TME并促进免疫介导的肿瘤破坏。肿瘤微环境（TME）通常包括各种免疫细胞，包括与肿瘤相关的巨噬细胞（TAM），这是TME的主要组成部分之一，在癌症进展或回归中起着至关重要的作用（1）。TAM可以鉴定为M1 TAM（调节）和 /或M2 TAM（TROPHIC）。与肿瘤相关的巨噬细胞本质上是极其塑性的，由于这种独特的特性，这些细胞既促进又促进了肿瘤发育，这取决于所建立的主要表型。有趣的是，在各种肿瘤患者中，这些表型仍然保持在动态平衡中（2）。在肿瘤期间，肿瘤中的肿瘤tam获得了M1表型，其中这些细胞凭借其Th1效应子反应能够控制肿瘤的发育。然而，在肿瘤发育的后期，在难治性肿瘤微环境的影响下，肿瘤中的M1 TAM肿瘤朝向M2 TAM偏振（3-5）。这些本质上是营养的，并分泌各种促肿瘤和血管生成因子，例如IL-10，TGF- B和
甘露糖修饰透明质酸纳米胶囊用于……
摘要 肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 是一类在肿瘤免疫抑制中起关键作用的免疫细胞，被认为是改善癌症预后和治疗的重要靶点。因此，设计能够到达 TAM 的药物递送纳米载体具有特殊的意义。这项工作描述了一组具有不同成分并通过不同技术制备的透明质酸 (HA) 纳米胶囊 (NC) 的开发和生物学评估，旨在靶向巨噬细胞。结果表明，普通 HA NC 对 M0 和 M2 样巨噬细胞向 M1 样促炎表型的极化没有显著影响；然而，用甘露糖 (HA-Man) 对 HA 进行化学功能化导致 M2 巨噬细胞体外对 NC 的摄取显著增加，并改善了 MN/MNCA1 纤维肉瘤小鼠模型中 TAM 浸润高的生物分布。与未改性的 HA NC 相比，这些功能化的 HA-Man NC 在肿瘤中的积累更高。最后，预先施用脂质体肝占位剂 Nanoprimer™ 进一步增加了 HA-Man NC 在肿瘤中的积累。这项工作凸显了 HA-Man NC 在靶向 TAM 方面的潜力，从而为纳米医学和基于免疫疗法的癌症治疗的发展提供了新的选择。
小胶质细胞促进抗肿瘤免疫并抑制乳腺癌脑转移
大脑免疫微环境主要由称为小胶质细胞的特殊组织驻留巨噬细胞组成，它们遍布大脑并在中枢神经系统稳态和疾病中发挥多种功能 9–11 。小胶质细胞代表了一个有吸引力的免疫治疗靶点，因为它们是中枢神经系统疾病的第一道防线。BCBM 大量浸润着肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)，这些巨噬细胞可能由小胶质细胞、巨噬细胞和骨髓衍生的髓样细胞组成 12–16 。功能研究表明 TAM 具有促肿瘤作用。在胶质母细胞瘤和黑色素瘤模型中使用 CSF1R 抑制剂消耗 TAM 可导致肿瘤缩小和转移减少 17–21 。使用 CX3CR1 靶向基因消融模型消耗 TAM 同样会导致 BCBM 减少 22 。然而，目前尚不清楚小胶质细胞或其他 TAM 是否会产生这些促肿瘤作用。CSF1R 抑制剂会消耗小胶质细胞，但也会减弱其他髓系细胞，当治疗停止时，小胶质细胞最终会重新进入大脑。同样，CX3CR1 由多种髓系细胞群表达，并在进入大脑时由髓系细胞上调 23 。因此，小胶质细胞对肿瘤起始的具体影响及其作为免疫治疗靶点的潜力仍不清楚。
针对巨噬细胞的代谢传感开关GPR84用于癌症免疫疗法
抽象引入是肿瘤微环境的主要组成部分之一，与肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）具有对T细胞的深刻抑制活性，并促进肿瘤从免疫检查点阻滞治疗中逃脱。因此，将这种促肿瘤型转换为抗肿瘤的表型是增强对癌症的适应性免疫力的重要策略。然而，已经描述了癌症促肿瘤分化的大量机制，代谢转换为TAMS的抗肿瘤性特性是难以捉摸的。来自多个肿瘤模型的单细胞转录组数据的无偏分析的材料和方法，我们发现了抗肿瘤的TAMS唯一表达特异性脂肪酸受体的高度升高水平，G蛋白偶联受体84（GPR84）。小鼠中GPR84的遗传消融导致巨噬细胞的促炎极化受损，同时增强其抗炎表型。 相比之下，其激动剂（6-N- octylaminouracil（6-OAU））通过增强的STAT1途径激活了促炎表型。 此外， 6-OAU治疗显着降低了肿瘤的生长，并提高了抗PD-1治疗的抗肿瘤功效。 总体而言，我们报告了先前未欣赏的脂肪酸受体GPR84，它是策划抗肿瘤巨噬细胞极化的重要代谢感应开关。 GPR84的药理学激动剂有望重塑并逆转免疫抑制性TME，从而恢复癌症的反应性，以克服对免疫检查点阻滞的抵抗力。小鼠中GPR84的遗传消融导致巨噬细胞的促炎极化受损，同时增强其抗炎表型。相比之下，其激动剂（6-N- octylaminouracil（6-OAU））通过增强的STAT1途径激活了促炎表型。6-OAU治疗显着降低了肿瘤的生长，并提高了抗PD-1治疗的抗肿瘤功效。总体而言，我们报告了先前未欣赏的脂肪酸受体GPR84，它是策划抗肿瘤巨噬细胞极化的重要代谢感应开关。GPR84的药理学激动剂有望重塑并逆转免疫抑制性TME，从而恢复癌症的反应性，以克服对免疫检查点阻滞的抵抗力。GPR84的药理学激动剂有望重塑并逆转免疫抑制性TME，从而恢复癌症的反应性，以克服对免疫检查点阻滞的抵抗力。
使用基于机器学习的稀有事件算法估算AMOC过渡概率
摘要：大西洋子午翻转循环（AMOC）是全球气候的重要组成部分，已知是倾倒元素，因为它可能在全球变暖下崩溃。这项研究的主要目的是使用一种称为轨迹 - 自适应多级分裂（TAMS）的稀有事实算法来计算AMOC在指定时间窗口内崩溃的概率。但是，TAM的效率和准确性取决于分数函数的选择。尽管已知最佳得分函数的定义称为“委员会函数”，但总的来说，不可能先验地计算它。在这里，我们将TAM与下一代储层计算技术相结合，该计算技术从稀有事实算法产生的数据中估计委员会函数。我们在存在两种类型的过渡的AMOC的随机盒模型中测试了这一技术，所谓的快速（F）和慢速（S）过渡。f的结果与使用物理知情得分函数的文献中的结果相比有利。我们表明，使用机器学习的稀有事实算法可以正确估计过渡概率，过渡时间甚至过渡路径，以实现广泛的模型参数。然后，我们将这些结果扩展到同一模型中S转变的更为困难问题。在两种F转型和S转型的情况下，我们还展示了如何解释下一代储层计算技术以检索委员会功能的分析估计。
引用为：Yang Yu，Zhang Yichen，Wagner K. Anita，Li Huangqianyu，Shi Luwen，Guan Xiaodong。政府报销谈判对Targe的影响
癌症是全球死亡的主要原因[1]。随着精确肿瘤学方面的进步，一些有针对性的抗癌药（TAM）改善了患有以前难以治疗的癌症患者的生存和生活质量[2-4]，但是它们的高成本限制了他们的使用，可能对癌症患者的死亡率进行影响[5]。这引起了医疗保健专业人员的高度关注[6]。在美国等高收入国家中，TAR疗法主导了抗癌药物的支出[7]，每种治疗的总靶向药物中位数估计比传统的化学疗法成本高123 072美元[8]。此外，TAM的价格上涨甚至威胁到保险患者的财务状况[9]。未解决的经济困难可能会导致次优治疗，治疗掉落，症状负担和早逝的风险增加[10，11]。在中国，对于转移性结直肠癌的一线或二线治疗，建议将化学疗法和西妥昔单抗或贝伐单抗结合的治疗方法作为高成本，但由于其高成本而接受它。使用化学疗法和TAMS的患者的平均每个周期直接医疗费用比单独使用化学疗法的患者高931.1美元[12]。
中国有针对性的抗癌药物使用的趋势：一个中断的时间序列分析
摘要背景：为了减轻中国患者的经济负担，卫生部（MOH）进行了首次全国性价格谈判，并成功谈判了三种昂贵的药物，包括2种目标抗癌药（TAMS），Icotinib和Gefitinib。但是，几乎没有证据表明国家谈判对TAM的使用的影响。该研究的目的是评估中国对TAMS使用的国家价格谈判政策的实施。方法：我们使用中断的时间序列（ITS）设计来检查日常成本的变化，每月的医院购买量以及Icotinib和Gefitinib的支出以及2015年1月至2015年1月之间29个省29个省份的594个高级医院的药品采购数据，并在2015年1月至2017年7月之间。适用于2016年5月至2016年7月之间的期限来评估政策的影响。结果：分别在全国谈判后12个月后，Icotinib和Gefitinib的每日成本下降了50.08％（p <.001）和53.89％（p <.001）。在数量方面，谈判与每月医院购买量的趋势Icotinib和Gefitinib的趋势增加了4.87千万个定义的每日剂量（DDDS）（p <.001）和6.89千万ddds（p <.001）。但是，在政策实施后，分别分别在政策实施之后，每月的医院购买支出迅速下降了51万美元（p <.010）和82万美元（p <.010）和82万美元（p <.050）。结论：第一次全国性谈判成功地削减了两个谈判的TAM的价格，并促进了中国的TAM使用。国际卫生政策管理。将来，政府应进行进一步的价格谈判，并在补偿计划中包括更多具有临床益处的药物，以减轻患者的经济负担并促进他们获得基本治疗的机会。关键字：价格谈判，有针对性的抗癌药，中断时间序列，中国版权：©2022作者（S）；由科尔曼医学科学大学出版。这是根据Creative Commons归因许可条款（https://creativecommons.org/licenses/ by/4.0）分发的开放式文章，该文章允许在任何媒介中不受限制地使用，分发和再现，前提是适当地引用了原始工作。引用：Huang C，Ung Col，Wushouer H等。中国谈判有针对性的抗癌药物使用的趋势：一个中断的时间序列分析。2022; 11（8）：1489–1495。doi：10.34172/ijhpm.2021.47
DAB2+ 巨噬细胞支持 FAP+ 成纤维细胞塑造……
背景：癌相关成纤维细胞 (CAF) 是肝癌免疫屏障的关键组成部分。因此，深入了解 CAF 的异质性和细胞间通讯对于提高免疫治疗效果和改善临床结果至关重要。方法：通过结合单细胞、体细胞和空间转录组分析与多重免疫荧光进行综合分析，以揭示肝癌中 CAF 的复杂性。结果：通过涉及 235 个肝癌 scRNA-seq 样本（涵盖超过 120 万个细胞）的综合方法，我们发现 CAF 在肝细胞癌 (HCC) 和肝内胆管癌 (ICC) 中特别增加。FAP + 成纤维细胞被确定为 CAF 的主要亚型，主要参与细胞外基质组织和血管生成。这些 CAF 富集在 HCC 的肿瘤边界，但弥散分布在 ICC 内。 DAB2 + 和 SPP1 + 肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 通过 TGF- β 、PDGF 和 ADM 等信号增强 FAP + CAF 的功能。值得注意的是，DAB2 + TAM 和 FAP + CAF 之间的相互作用促进了免疫屏障的形成，并与 HCC 患者生存率较差、对免疫疗法无反应相关。在 90 名 HCC 患者的当地临床队列中，高 FAP 和 DAB2 免疫组织化学评分预示生存期较短和血清 AFP 浓度较高。此外，这种沟通模式也可能适用于其他实体恶性肿瘤。结论：DAB2 + TAM 和 FAP + CAF 之间的相互作用在形成免疫屏障方面似乎至关重要。旨在破坏这种沟通或抑制 FAP + CAF 功能的策略可能会增强免疫治疗的效果并改善临床结果。