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酶激活趋化因子结合物用于体内靶向肿瘤相关巨噬细胞
摘要：肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 水平升高是大多数癌症预后不良的指标。尽管阻断巨噬细胞向肿瘤募集的抗体和小分子正在作为抗癌疗法接受评估，但这些策略并不针对巨噬细胞亚群。在此，我们报告了第一种酶激活趋化因子结合物，可有效靶向活体肿瘤中的特定巨噬细胞亚群。我们的构建体利用趋化因子受体（例如 CCR2）的高表达和 TAM 中半胱氨酸蛋白酶的活性，选择性地靶向这些细胞，而不是其他巨噬细胞和免疫细胞（例如中性粒细胞、T 细胞、B 细胞）。此外，我们证明蛋白酶激活趋化因子与荧光和治疗性物质兼容，为设计针对肿瘤微环境中免疫细胞的靶向治疗诊断探针开辟了新途径。
多发性骨髓瘤中的肿瘤相关巨噬细胞
摘要 多发性骨髓瘤 (MM) 是一种骨髓 (BM) 浆细胞癌，是全球第二大常见血液系统恶性肿瘤。BM 微环境内的 MM 肿瘤微环境 (TME) 由多种元素组成，这些元素在支持 MM 疾病进展、存活、增殖、血管生成以及耐药性方面发挥着重要作用。TME 共同形成了一种免疫抑制环境，其中免疫识别和反应受到抑制。巨噬细胞是免疫系统中具有多种功能的核心参与者，长期以来，人们已经确定巨噬细胞在诱导癌症的直接和间接免疫反应方面发挥着关键作用。肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 是肿瘤部位的主要细胞群。许多癌症中的 TAM 不仅不会促进针对肿瘤细胞的免疫反应，还被发现具有促肿瘤特性，包括支持化学耐药性、肿瘤增殖和存活、血管生成、免疫抑制和转移。靶向 TAM 代表了一种新的癌症免疫治疗策略，它有可能间接刺激细胞毒性 T 细胞活化和募集，并与检查点抑制剂和化疗产生协同作用。在这篇综述中，我们将提供最新且全面的概述，介绍目前关于 TAM 在 MM 中的作用的知识，以及正在探索的治疗靶点，如巨噬细胞靶向免疫疗法，这可能是未来治疗 MM 的关键。
iThemba LABS 的辐射生物物理学研究活动
• 分离扇区回旋加速器 (SSC) 实验室：利用粒子束推进我们对物质核心和恒星燃料的理解，以及辐射与生物系统的相互作用 • 串联加速器实验室：提供离子束分析技术，如 PIXE、ERDA 和 RBS，用于材料研究、材料工程和纳米科学 • 串联和加速器质谱 (TAMS) 实验室：提供用于离子束分析和加速器质谱的不同且互补的工具，作为多学科研究工具
靶向单胺氧化酶A调节的肿瘤 -
靶向肿瘤相关的巨噬细胞（TAMS）是修改免疫抑制性肿瘤微环境并改善癌症免疫疗法的有前途的策略。单胺氧化酶A（MAO-A）是一种以其在大脑中的功能而闻名的酶。小分子MAO抑制剂（MAOI）用于治疗神经系统疾病。在这里，我们观察到小鼠和人类TAM中的MAO-A诱导。MAO-A脱发小鼠表现出降低的TAM免疫抑制功能，与增强的抗肿瘤免疫相对应。MAOI治疗可诱导TAM重编程并抑制临床前小鼠同步和人异种移植肿瘤模型中的肿瘤生长。结合MAOI和抗PD-1治疗会导致协同抑制肿瘤。临床数据相关研究将高肿瘤内MAOA表达与较差的患者生存相关。我们进一步证明，MAO-A通过上调氧化应激促进了TAM免疫抑制极化。一起，这些数据将MAO-A确定为TAM的关键调节剂，并支持重新利用TAM重编程以改善癌症免疫疗法的MAOI。
ADAM17 介导的 EGFR 配体脱落指导巨噬细胞促进癌细胞侵袭
简介 癌症的发展和转移很大程度上取决于癌细胞与环境的相互作用，包括巨噬细胞，巨噬细胞大量渗入肿瘤，通常预后不良 (1, 2)。巨噬细胞是一种特殊细胞，它不断巡逻和监控身体，以解决感染和清除垂死细胞。当检测到异常时，例如在伤口愈合期间，巨噬细胞会消灭入侵的微生物，协调免疫系统，促进和解决炎症，并支持细胞增殖和组织重塑 (3)。微环境中的因素驱使巨噬细胞向特殊细胞状态发展，其中两种极端状态被描述为促炎、经典激活的 M1 状态和抗炎、替代激活的 M2 状态 (4)。然而，多项研究表明，巨噬细胞存在于一系列细胞状态和功能中，它们在不同的激活状态之间振荡 (5)。同样在肿瘤中，巨噬细胞的表型也多种多样，它们支持或抑制肿瘤进展。肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 最初试图恢复肿瘤的正常结构，类似于经典的 M1 激活巨噬细胞 (6)。然而，肿瘤细胞分泌和蛋白水解释放某些细胞因子和生长因子，如集落刺激因子-1 (CSF-1) (7) 和白细胞介素-4 (IL-4) (8)，会将 TAM 诱导为促肿瘤表型，具有许多与替代激活的 M2 巨噬细胞相同的特征。因此，TAM 可以支持肿瘤生长、转移和免疫逃避，并保护肿瘤细胞免受化疗 (9–11)。TAM 表型是促肿瘤还是抗肿瘤，取决于肿瘤的起源以及肿瘤微环境 (TME) 内的确切信号传导。
前列腺癌诱导的内皮细胞
免疫检查点疗法对骨转移性去势抵抗性前列腺癌 (bmCRPC) 患者的疗效有限。骨中的前列腺癌 (Pca) 经常通过骨形态发生蛋白 4 (BMP4) 介导的内皮细胞向成骨细胞 (EC 向 OSB) 转变诱发异常骨质过度生长。我们发现 EC 向 OSB 转变会产生旁分泌因子，从而诱导 M2 极化并将 M2 样肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 募集到骨肿瘤微环境 (骨 - TME)。这些 TAM 抑制了 CD8 + T 细胞的增殖和细胞溶解活性，而这些影响被 Wnt 抑制剂部分逆转。通过基因或药理学抑制 Pca 诱导的 EC 向 OSB 转变可降低成骨肿瘤中 M2 样巨噬细胞的水平。我们的研究表明，Pca 诱导的 EC 到 OSB 的转变会驱动骨 - TME 中的免疫抑制，这表明减少 Pca 诱导的骨形成的疗法可能会改善 bmCRPC 的免疫治疗结果。
针对谷氨酰胺代谢可增强肿瘤特异性...
简介 肿瘤细胞的快速生长需要专门的代谢重编程。肿瘤代谢不仅促进生长，而且还会创造一种肿瘤微环境 (TME)，通过消耗关键代谢物（如色氨酸、葡萄糖和谷氨酰胺）并产生抑制性代谢物（如犬尿氨酸）来抑制免疫效应功能。或者，抑制性免疫细胞在 TME 中茁壮成长，这些细胞在代谢上与效应细胞不同 (1-3)。TME 中最突出的免疫细胞类型之一是抑制性巨噬细胞。巨噬细胞是肿瘤的主要组成部分，参与癌症的发生、发展、血管生成、转移和创造免疫抑制环境 (4-7)。此外，肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 表达代谢酶，如 iNOS 或精氨酸酶 1（这两种酶都会导致精氨酸耗竭）和 IDO（一种导致色氨酸耗竭的酶），可抑制 T 细胞活化和增殖 (8–11)。TAM 还表达 PDL1 和 PDL2，它们与 PD1 在
法医研究遗传谱系测试和家族搜索
来自2007 - 2014年安装的25个单独受保护的自行车道项目，数据后3年。Includes portions of 1 Ave, 2 Ave, 8 Ave, 9 Ave, Broadway, Columbus Ave, Hudson St, Lafayette St / 4 Ave, Sands St, Allen/Pike St, Kent Ave, Prospect Park West, Flushing Ave, Bruckner Blvd & Longfellow Ave, Imlay St / Conover St, Paerdegat Ave. Only sections of projects that included protected bike lanes were分析。来源：NYPD AIS/TAMS崩溃数据库
从单核细胞衍生的巨噬细胞到居民巨噬细胞 - 新陈代谢在癌症中如何
巨噬细胞是固有的免疫细胞，在体内平衡和疾病期间起着关键作用。取决于在不同组织中感知的微环境提示，巨噬细胞已知可以获取特定的表型并具有独特的特征，这些特征最终会策划组织稳态，防御和修复。在肿瘤微环境中，巨噬细胞称为肿瘤相关的巨噬细胞（TAMS），构成了一种种群。就像他们的组织居民对应物一样，TAM是塑料的，可以根据所感受到的细分市场刺激来切换功能和表型。虽然已知TAM表型的变化伴随着其细胞代谢的适应性改变，但据报道，巨噬细胞的代谢重编程可以决定其激活状态和功能。与这些观察结果一致，最近的研究工作集中在定义不同肿瘤恶性肿瘤中TAM亚群的代谢特征，并了解其在癌症进展和转移形成中的作用。这些知识将为针对癌症亚型特异性代谢景观而定制的新型挑战策略铺平道路。本综述概述了独特的TAM亚群的代谢特征及其在多种癌症类型的肿瘤发生中的影响。
抗癌双线作战——针对 TAM 受体的实体肿瘤治疗
摘要：受体酪氨酸激酶 (RTK) 是一种跨膜受体，可结合生长因子和细胞因子，并在其胞质域内含有受调节的激酶活性。RTK 在正常细胞和恶性细胞的信号转导中起着重要作用，其编码基因属于癌细胞中最常受影响的基因。TAM 家族蛋白 (TYRO3、AXL 和 MERTK) 参与多种生物过程：免疫调节、凋亡细胞清除、血小板聚集、细胞增殖、存活和迁移。最近的研究表明，TAM 在肿瘤发生和抗肿瘤免疫抑制方面具有重叠的功能。MERTK 和 AXL 在先天免疫细胞中起作用，以抑制炎症反应并促进免疫抑制性肿瘤微环境，而 AXL 表达与肿瘤的上皮-间质转化、转移和运动性相关。因此，TAM RTK 在癌症中代表双重靶点，因为它们在肿瘤细胞存活、迁移、化学抗性以及在肿瘤微环境 (TME) 中的免疫抑制作用中具有内在作用。在这篇综述中，我们讨论了 TAM 作为癌症治疗中新兴治疗靶点的潜力。我们严格评估和比较了目前针对实体瘤中 TAM RTK 的方法以及针对 TAM 受体激酶胞外和胞内域的新抑制剂的开发。