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肿瘤相关巨噬细胞：最新见解和疗法
巨噬细胞具有吞噬和消化异物的功能，可以清除细胞碎片和肿瘤细胞等有害物质。根据内环境条件，循环单核细胞产生成熟的巨噬细胞，当它们被招募到肿瘤微环境中并在适当的条件下转化为肿瘤相关巨噬细胞（TAM）。一般来说，巨噬细胞分为两大类，即经典激活的巨噬细胞（M1）和替代激活的巨噬细胞（M2）。M2和一小部分M1细胞，也称为TAM，不仅缺乏吞噬肿瘤细胞的功能，而且还帮助这些肿瘤细胞逃避被杀死并帮助它们扩散到其他组织和器官。在本文中，我们介绍了巨噬细胞在肿瘤细胞免疫调节中发挥作用的几种机制，包括杀伤因子和促进作用。此外，本文还提到了基于巨噬细胞治疗肿瘤的靶向治疗。我们确认需要进一步研究以巨噬细胞为中心的治疗策略及其在临床实践中的应用，以验证其在癌症治疗中的卓越疗效和潜力。
针对小儿肉瘤肿瘤微环境中肿瘤相关的巨噬细胞
对于许多小儿肉瘤患者，包括化学疗法，放射线和手术在内的多模式疗法具有足够的治愈能力。但是，患有更晚期疾病的患者的无事件和总生存率是严峻的，因此需要开发新的治疗方法。在许多小儿肉瘤中，由于高度免疫抑制性肿瘤微环境（TME），正常的免疫反应（包括识别和破坏癌细胞）被丢失。在这种情况下，肿瘤细胞逃避了免疫检测并大写了免疫抑制的微环境，导致不受组织的增殖和转移。最近的临床前和临床方法旨在了解这种免疫抑制性的微环境并采用癌症免疫疗法来试图克服这种情况，通过更新免疫系统识别和破坏癌细胞的能力。虽然有几个因素驱动肉瘤TME中免疫反应的衰减，但最引人注目的是肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）。TAMS抑制免疫胞溶功能，促进肿瘤生长和转移，通常与大多数小儿肉瘤亚型的预后不良有关。在这篇综述中，我们总结了TAM促进免疫逃避和肿瘤发生的基础机制，并讨论了以TAM为中心的药物在儿科肉瘤治疗中的潜在治疗应用。
小分子免疫调节剂作为胶质母细胞瘤的下一代治疗剂
摘要：胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵略性的星形胶质神经胶质瘤，尽管采用了多模式的方法，但仍是治疗性挑战。免疫疗法有希望，但高度免疫抑制GBM微环境阻碍了其效率。本综述强调了迫切需要理解神经胶质瘤和免疫细胞之间的复杂相互作用，从而塑造了GBM中的免疫抑制肿瘤微环境（TME）。免疫治疗的进步表现出有限的成功，促使人们探索了针对肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和小胶质细胞的免疫调节方法，并构成了GBM TME的大部分。将原质M2样TAM转换为抗肿瘤M1样表型是GBM的潜在治疗策略。血脑屏障（BBB）对成功的免疫疗法构成了另一个挑战，将药物递送到GBM TME中。增强BBB渗透性的研究工作主要集中在小分子上，该分子可以比生物制剂更有效地遍历BBB。尽管针对GBM进行了200多次临床试验，但对GBM TME内的小分子免疫调节剂的研究很少。开发具有最佳脑渗透和选择性的针对免疫调节途径的小分子，这是GBM组合疗法的有前途的途径。这项全面的综述讨论了GBM进展中的各种免疫调节途径，重点是免疫检查点和与TAM相关的靶标。对这种分子的探索，具有选择性靶向关键免疫调节途径并穿透BBB的能力，是解锁GBM新组合疗法方法的关键。
由TGFβ衍生的免疫调节疫苗诱导的TGFβ特异性T细胞直接和间接调节与肿瘤相关巨噬细胞和成纤维细胞的表型
摘要胰腺癌的肿瘤微环境（TME）是高度免疫抑制的。我们最近开发了一种转化的生长因子（TGF）β的免疫调节疫苗，该疫苗通过靶向TME中的免疫抑制和脱发，在胰腺癌的鼠模型中控制肿瘤的生长。我们发现，用TGFβ疫苗的治疗不仅降低了肿瘤中M2样肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）和与癌症相关的成纤维细胞（CAF）的百分比，而且还降低了偏振CAF的偏光CAF，而且远离肌纤维纤维细胞样的表型。然而，TGFβ疫苗在TAM和CAF表型上的免疫调节特性是否是TGFβ特异性T细胞对这些亚群的识别和随后靶向的直接结果，还是TME内诱导的整体调节的间接结果。通过ELISPOT和流式细胞仪评估TGFβ特异性T细胞对M2巨噬细胞和成纤维细胞的识别。通过用肿瘤条件的培养基培养M2巨噬细胞或成纤维细胞，评估了TGFβ疫苗对这些细胞子集的间接和直接影响，或分别用从用TGFβ疫苗或对照疫苗的小鼠脾脏中分离出的T细胞。通过流式细胞仪和生物质量多重系统（Luminex）评估表型的变化。我们发现由TGFβ疫苗诱导的TGFβ特异性T细胞可以识别M2巨噬细胞和成纤维细胞。TAMS倾向于具有促进肿瘤功能，具有免疫抑制表型，并且与胰腺癌具有M2样表型时的总体生存率降低有关。此外，我们证明了M2巨噬细胞和CAF的表型可以由TGFβ特异性T细胞直接调节TGFβ疫苗诱导的TGFβ特异性T细胞，以及由于TME内疫苗的免疫 - 调节作用而间接调节。此外，肌成纤维细胞类似CAF会产生僵硬的细胞外基质，从而限制T细胞浸润，阻碍免疫疗法在去肿瘤肿瘤中的有效性，例如胰腺导管腺癌。通过用TGFβ的TAM和CAF靶向基于TGFβ的免疫调节疫苗，可以减少胰腺肿瘤中的免疫抑制和免疫排除。
口腔癌的免疫抑制微环境
头部和颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是一种相对广泛的癌症，死亡率很高。许多局部晚期疾病的患者接受了手术，放射和化学疗法的组合治疗，而其他患者则被认为是无法治愈的，并发展出复发/转移（R/M）疾病。尽管有这些治疗方式，但由于复发性疾病患者的治疗选择有限，HNSCC的5年生存率仍为50％。已显示免疫疗法可诱导R/M患者的持久反应，但目前只有少数患者反应。肿瘤免疫疗法的一个主要障碍是确定无反应器和标记物，以预测最初对该疗法反应的患者的耐药性。在HNSCC患者中，肿瘤微环境（TME）在减少或增强免疫反应的情况下发挥了至关重要的作用。迫切需要进行广泛的研究，以更好地了解肿瘤细胞如何逃脱免疫监测和抵抗免疫攻击。在这篇综述中，TME对免疫疗法效率的影响，解决了介导抗治疗性的因素。了解TME和免疫疗法之间的相互作用不仅在消除免疫抑制作用机理方面很重要，而且还为开发新策略提供了提高当前免疫治疗能力的范围。TME的组成包括包括粒细胞衍生的抑制细胞（MDSC），调节性T细胞（TREG），间质干细胞（MSC），癌症相关的成纤维细胞（CAF）和肿瘤相关的巨噬细胞（TAMS）和异基因（ROS）反应（ROS）反应（TAMS）和interxiace niveciative in Reactiace convective（MSSC）和intery剂（ROS）（use）（use）（use）（us）反应（ROS）（ROS）（use）（use），并反应型（ROS），矩阵（ECM），血管生成和上皮 - 间质转变（EMT），该如何使免疫监视的衰弱，还讨论了旨在针对这些细胞和分子TME成分的现有和潜在策略。
深入了解肿瘤微环境中 CSF-1R 的表达
摘要：集落刺激因子 1 受体 (CSF-1R) 在肿瘤微环境 (TME) 内协调细胞相互作用中起着关键作用。尽管 CSF-1R 在髓系细胞中已得到广泛研究，但该受体的表达及其在 TME 中其他细胞类型中新出现的作用仍需进一步分析。本综述探讨了 CSF-1R 在各种 TME 细胞群中的多方面功能，包括肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)、髓系抑制细胞 (MDSC)、树突状细胞 (DC)、癌症相关成纤维细胞 (CAF)、内皮细胞 (EC) 和癌症干细胞 (CSC)。 CSF-1R 通过其配体集落刺激因子 1 (CSF-1) 和白细胞介素 34 (IL-34) 的激活，调节 TAM 极化向免疫抑制 M2 表型发展，促进肿瘤进展和免疫逃避。同样，CSF-1R 信号传导影响 MDSC 发挥免疫抑制功能，阻碍抗肿瘤免疫。在 DC 中，CSF-1R 改变抗原呈递能力，损害对癌细胞的免疫监视。CAF 和 EC 中的 CSF-1R 表达调节 TME 内的免疫调节、血管生成和免疫细胞运输，促进促肿瘤发生环境。值得注意的是，CSC 中的 CSF-1R 通过与 TAM 相互作用和调节干细胞特征，促进肿瘤侵袭性和治疗耐药性。了解 CSF-1R 在 TME 中的多种作用，强调了其作为癌症治疗治疗靶点的潜力，旨在破坏促肿瘤细胞串扰并增强抗肿瘤免疫反应。
Eganelisib 联合免疫检查点抑制剂治疗和化疗治疗一线转移性三阴性乳腺癌可触发肿瘤微环境中的巨噬细胞重编程、免疫激活和细胞外基质重组
摘要 背景 三阴性乳腺癌 (TNBC) 是一种侵袭性乳腺癌亚型，预后不良，尤其是在转移性环境中。抗程序性细胞死亡蛋白 1/程序性死亡配体 1 (PD-L1) 免疫检查点抑制剂 (ICI) 与化疗联合治疗已显示出对转移性 TNBC (mTNBC) 有良好的临床益处，但仍有未满足的需求，尤其是对于 PD-L1 阴性肿瘤患者。mTNBC 对 ICI 产生耐药的机制包括肿瘤微环境 (TME) 中存在免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)。Eganelisib 是一种强效且选择性的小分子 PI3K-γ 抑制剂，临床前研究表明，它可通过减少髓样细胞向肿瘤的募集并将 TAM 从免疫抑制表型重编程为免疫激活表型并增强 ICI 活性来重塑 TME。这些研究为在 II 期临床试验 MAcrophage Reprogramming in Immuno-Oncology-3（MARIO-3，NCT03961698）中对 Eganelisib 联合抗 PD-L1 atezolizumab 和 nab-paclitaxel 在一线 mTNBC 中的临床评估提供了理论依据。我们在此首次介绍了 MARIO-3 研究的深入转化分析以及 Eganelisib 单药治疗实体瘤 Ph1/b 研究（MARIO-1，NCT02637531）的补充数据。方法对配对的治疗前和治疗后肿瘤活检样本进行免疫表型分析，通过多重免疫荧光（n=11）、使用 GeoMx 数字空间分析的空间转录组学（n=12）和 PD-L1 免疫组织化学（n=18）。使用流式细胞术和多重细胞因子分析分析外周血样本。
靶向CD47/SIRPα“不要吃我”轴的进步及其作为抗癌治疗的持续挑战
对肿瘤免疫微环境及其在塑造治疗结果方面的重要性的不断增长，已指示癌症治疗的最新进展，以增强抗肿瘤免疫反应。大多数当前的免疫疗法集中于改善抗肿瘤适应性免疫，特别是使用免疫检查点抑制剂（ICI）的T细胞，但对靶向先天免疫成分（例如巨噬细胞）的兴趣越来越高。巨噬细胞代表了不同癌症类型的肿瘤微环境（TME）中的很大一部分免疫细胞。肿瘤相关巨噬细胞（TAMS）促进肿瘤的生长，转移，血管生成和结构支持。这些特征引发了人们对鉴定新型免疫疗法的强烈兴趣，以切换TME中的M2样（抗炎和促肿瘤）巨噬细胞种群，再到M1样（炎症和抗肿瘤和抗肿瘤）表型。
肿瘤巨噬细胞功能异质性可以告知新型癌症疗法的发展
巨噬细胞代表了肿瘤微环境（TME）的关键组成部分，并且主要与预后不良有关。宏观靶向的治疗靶向历史上一直集中在抑制其募集或重编程其表型从病（类似于M2）到抗肿瘤（M1类）。不幸的是，这种方法尚未提供改变实践的临床突破。利用单细胞RNA测序（SCRNA-SEQ）和空间转录组学的新兴研究提高了我们对巨噬细胞的本体发育，表型和功能可塑性的理解。覆盖有关巨噬细胞分子亚型和功能的当前信息的财富，还鉴定出了新型的治疗脆弱性，这些脆弱性可能可以更好地控制肿瘤相关的巨噬细胞（TAMS）。在这里，我们讨论了巨噬细胞的功能性培养，并提供了新型巨噬细胞靶向疗法的更新。
科学期刊
使用 PD-1 或 PD-L1 抗体的免疫检查点阻断 (ICB) 已被批准用于治疗非小细胞肺癌 (NSCLC)。然而，只有少数患者有反应，持续缓解的情况很少见。化疗和抗血管生成药物均可提高 ICB 在小鼠肿瘤模型和癌症患者中的疗效。在这里，我们使用了 Kras G12D/+ ；p53 −/− NSCLC 的基因工程小鼠模型，包括具有更高突变负担的错配修复缺陷变体 (Kras G12D/+ ；p53 −/− ；Msh2 −/− )，并使用纵向成像来研究肿瘤对 ICB、抗血管生成疗法和化疗联合治疗的反应和耐药性。抗血管生成阻断血管内皮生长因子 A 和血管生成素 2 可显著减缓肺癌本土肿瘤的进展，但与其他类型的癌症的研究结果相反，添加 PD-1 或 PD-L1 抗体并无益处，甚至会加速部分肿瘤的进展。我们发现抗血管生成治疗可促进 PD-1 + 调节性 T 细胞 (T regs ) 浸润肿瘤，而 PD-1 抗体对 T regs 的靶向作用比 CD8 + T 细胞更有效。依赖集落刺激因子 1 受体 (CSF1R) 的单核细胞来源的肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 和对顺铂敏感的肺泡来源的 TAM 均有助于建立富含转化生长因子 的肿瘤微环境，从而支持 PD-1 + T regs 。采用 CSF1R 抑制剂和顺铂联合的双 TAM 靶向治疗可减弱 T 调节细胞，将 PD-1 抗体重定向至 CD8 + T 细胞，并提高抗血管生成免疫疗法的疗效，从而实现大多数肿瘤的消退。