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神经退行性疾病通常以线粒体功能障碍为特征。在阿尔茨·海默（Alz Heimer）氏病中，异常的tau磷酸化破坏了线粒体，这是一种从线粒体网络中选择性去除的质量控制程序。发生这种情况的确切机制尚不清楚。以前，我们表明在THR-231突变为谷氨酸的Tau模仿疾病早期表达的阿尔茨海尔族人相关的磷酸 - 磷酸 - 磷酸 - 磷酸 - 磷酸 - 磷酸 - 磷酸 - 磷酸 - 有选择地抑制了秀丽属caenorhabditis elegans的氧化应激诱导的凝血诱导的丝质。在这里，我们使用永生的小鼠海马神经元细胞系将其扩展到哺乳动物细胞中。具体而言，我们表明在Ser-396/404（EC）或THR-231/SER-235（EM）处的磷酸化Tau部分抑制了线粒体氧化应激的有效诱导剂Paraquat。更重要的是，免疫学和生化方法的结合表明，线粒体受体FKBP8的左旋液在表达EC或EM TAU突变体的细胞中对paraquat的响应显着降低，但在表达野生型Tau的细胞中却没有。相反，在存在Wildtype Tau和Tau突变体的情况下，少量处理导致线粒体受体Fundc1和BNIP3的水平降低。有趣的是，FKBP8在氧化应激诱导的线粒体期间非批量交通于内质网，我们的结果支持了一个模型，在这种模型中，这种运输受到疾病相关的TAU的影响，也许是通过直接相互作用的。我们对阿尔茨海默氏病中TAU病理学的分子机械性提供了新的见解，并突出了FKBP8受体，这是缓解神经退行性疾病中线粒体功能障碍的潜在靶点。
阿尔茨海默氏病中Aβ肽和tau蛋白的锌（锌）修饰的清除和裂解
Zinc(Ⅱ) can prevent on pre-stage, mild cognitive impairment (MCI) and pathological AD for AD MCI and prevention that an- tibodies prevent MCI, zinc homeostasis, ZnCl2, zinc transporter (ZnT) prevent MCI and AD, ZnT-6 prevents MCI and AD that ZnT-6 is a likely site of Aβ generation through cleavage of amy- loid precursor protein （APP）和用锌 - 金甲肽酶降解酶（IDE）可预防AD。清除率和裂解阶段涉及MMP-2，MMP-2，MMP-2，MMP-2，MMP-3，CAN CAN属于MMP-2，MMP-2，MMP-2，MMP-2，MMP-2，MMP-2，MMP-2，MMP-2，MMP-3，属于Zinc-9）可以降解MMPS，MMP2，MMP9 MMPS，MMP2，MMP9）涉及ADAβ肽聚集阶段。淀粉样β蛋白质清除和降解（ABCD）和具有锌烯型肽酶的胰岛素降解酶（IDE）可以切割多种小肽。清除率和裂解阶段涉及锌指蛋白，锌指蛋白转录因子（ZFP-TFS）可以减少tau的持续抑制作用。生物活性化合物清除，锌-BDNF剥夺会引起AEP的影响和切割tau，并且可以在tau蛋白中切割锌离子。取决于ADAβ毒性的清除和切割阶段，涉及锌金属蛋白酶酶，可以在Aβ和TAU上裂解锌金属蛋白酶酶，膳食生物活性化合物，锌 - 米克罗糖酸锌和tau，通过Aβ和TAU清除和abeave cleaveance和debevenance和taus neb s cleaine s Agrance shep and n s Agn s Agrance shecance shep s Agn and s rep shep s rep shecance。 锌（ⅱ）结合清除和的分子机制取决于ADAβ毒性的清除和切割阶段，涉及锌金属蛋白酶酶，可以在Aβ和TAU上裂解锌金属蛋白酶酶，膳食生物活性化合物，锌 - 米克罗糖酸锌和tau，通过Aβ和TAU清除和abeave cleaveance和debevenance和taus neb s cleaine s Agrance shep and n s Agn s Agrance shecance shep s Agn and s rep shep s rep shecance。锌（ⅱ）结合清除和锌诱导的有毒反应氧（ROS）产生导致过度磷酸的TAU损害和氧化应激增加，以引起TAU高磷酸化并加剧神经元死亡。锌诱导的有毒反应氧（ROS）产生导致过度磷酸的TAU损害和氧化应激增加，以引起TAU高磷酸化并加剧神经元死亡。
脑淀粉样血管病与神经性淀粉样斑块相互作用，促进 tau 和认知能力下降
越来越多的数据表明，脑血管疾病是阿尔茨海默病病理生理和痴呆进展的因素之一。脑淀粉样血管病是一种由血管壁中 β 淀粉样蛋白积聚引起的脑血管病变。脑淀粉样血管病通常与衰老大脑中的阿尔茨海默病病理同时发生，并增加阿尔茨海默病痴呆的风险。在本研究中，我们检查了脑淀粉样血管病是否独立或与实质 β 淀粉样蛋白负担协同影响 tau 沉积和认知衰退。其次，我们检查了 tau 负担是否介导脑淀粉样血管病与认知衰退之间的关联。我们纳入了从三项纵向临床 - 病理队列研究之一中招募的尸检受试者的数据：Rush 记忆与老龄化项目、宗教秩序研究和少数民族老龄化研究。参与者完成年度临床和认知评估并接受脑尸检。脑淀粉样血管病病理被评定为无、轻度、中度或重度。Bielschowsky 银染色用于可视化神经炎 β 淀粉样斑块和神经纤维缠结。我们分别使用线性回归和线性混合模型来检验脑淀粉样血管病和神经炎斑块负荷与 tau 负荷和纵向认知衰退之间的独立关联和交互关联。我们使用因果中介模型来检验 tau 是否介导脑淀粉样血管病与认知衰退之间的关联。研究样本包括 1722 名尸检受试者（基线年龄 = 80.2 ± 7.1 岁；死亡年龄 = 89.5 ± 6.7 岁；68% 为女性）。脑淀粉样血管病与神经斑块相互作用，加速 tau 负荷和认知能力下降。具体而言，脑淀粉样血管病病理更严重、神经斑块负荷水平更高的人的 tau 负荷更大，认知能力下降更快。我们还发现，在神经斑块负荷较高的参与者中，tau 介导了脑淀粉样血管病与认知能力下降之间的关联。总之，脑淀粉样血管病水平更严重和实质 β 淀粉样蛋白负荷更高通过 tau 沉积间接相互作用促进认知能力下降。这些结果强调了脑淀粉样血管病和阿尔茨海默病病理学之间的动态相互作用，加速了痴呆症的进展。这些发现对阿尔茨海默病的临床试验和治疗发展具有重要意义。
解开阿尔茨海默病连续体中 tau 和脑萎缩簇的异质性
图 4 成像簇的生物标志物和临床关联。A、该图显示四个 flortaucipir 簇的早期阿尔茨海默病 31 (SPARE-AD) 识别异常空间模式的中位数和四分位距 (x 轴) 和大脑年龄差距 (y 轴)。B、tau 簇的临床进展从认知无显著 (CU) 到轻度认知障碍 (MCI)/痴呆。C、tau 簇的临床进展从 MCI 到痴呆。D、该图显示三个磁共振成像 (MRI) 簇的 SPARE-AD 的中位数和四分位距 (x 轴) 和大脑年龄差距 (y 轴)。E、萎缩簇的临床进展从 CU 到 MCI/痴呆。F、萎缩簇的临床进展从 MCI 到痴呆。G、flortaucipir 和 MRI 簇组合的患病率。 H、I、评估萎缩与 tau 簇之间关联的多项逻辑回归模型的相对风险比 (RRR)。在 (H) 中，以边缘系统为主簇为参考、白质高信号 (WMH) 体积和 tau 簇为预测因子（在 y 轴上）的多项逻辑回归模型。在 (I) 中，以 tau 簇 I 为参考、载脂蛋白 E ε 4 和 MRI 簇为预测因子（在 y 轴上）的多项逻辑回归模型。红色表示显著关联。灰色表示不显著关联。X 轴为对数刻度。J、flortaucipir 亚簇和 MRI 簇组合的患病率。HSp，海马保留；LP，边缘系统为主
Anxa11 p93s变体失调TDP-
图1 AAV-2XTAU注射动物中AT8和Thios病理进展的定量3D分析。（a）本研究中执行的实验程序和纵向样本收集的摘要。（b）荧光显微照片说明了在3和6个月时实验动物的海马形成中Neun（蓝色），AT8（RED）和THIOS（绿色）的分布。tau病理的进展。（c）所检查的标记的代表性共焦图像，以量化疾病进展，以及在分析区域中通常观察到的四个典型的神经元特征：健康，prestangle，成熟的缠结和鬼缠结。（d）进行高分辨率共聚焦图像的三维重建，以识别和量化TAU病理的进展。每个神经元谱的表达：对每个分析的区域占用的3D体积（MM3）进行计算并校正：CA3/HILUS，CA1，Subiculum（sub），左ERC，左ERC和对侧ERC（E）。图形摘要显示了左右半球的AT8和Thios的分布模式以及所研究的两个时间点之间的分布模式。比例尺：200μm（b），10μm（c）。* P <0.05 ** P <0.01 *** P <0.001，双向ANOVA，Sidak的事后测试。
来自山茶花的oolonghomobisflavans在阿尔茨海默氏病模型
摘要阿尔茨海默氏病（AD）是一种常见的使神经退行性疾病具有有限的治疗选择。淀粉样蛋白β（Aβ）和tau原纤维是AD的良好标志，可以诱导氧化应激，神经元细胞死亡，并与疾病病理有关。在这里，我们描述了Oolonghomobisflavan A（Ofa）和Oolonghomobisflavan B（OFB）对Tau原纤维分解和培养基播种的影响。对经过处理的动物的转录组分析揭示了诱导蛋白抑制性增强和促进健康的特征。ofA治疗减轻了秀丽隐杆线虫在表达致病性人tau（“表达HTAU表达”）的tau蛋白聚集的负担，并促进了Tau分解并抑制了使用Ex-Brain dervo的配对的螺旋螺旋纤维蛋白Tau蛋白质纤维中Alzheimer的大脑donors的测定中的测定中的播种。相应地，在表达HTAU的秀丽隐杆线虫模型中改善了多重健身和与衰老相关的健康参数的处理，包括生殖输出，肌肉功能，重要的是，逆转了由于致病性TAU表达而缩短了寿命。共同提供了支持OFS神经保护作用的新证据，并揭示了针对AD和其他以陶氏病为特征的AD和其他神经退行性疾病的新治疗策略。
语言模型可以通过改进的tau重建
流星体的影响会产生地震波，从而使火星比以前想象的更强烈，更深刻地摇动。这是通过伯尔尼大学领导的国际研究团队进行的人工智能调查所表明的。在NASA的MARS Lander Insight记录的许多Meteoroid对火星表面的影响与火星表面的影响之间存在相似之处。这些发现为红色星球的影响率和地震动力学开辟了新的观点。
β-淀粉样蛋白诱导GPC4和APOE的小胶质细胞表达，导致神经元TAU病理学和毒性增加
摘要：为了阐明Aβ病理对小胶质细胞在阿尔茨海默氏病发病机理中的影响，我们在用Aβ原纤维治疗后介绍了小胶质细胞表面体。我们的发现表明，与Aβ相关的人类小胶质细胞上调了Glypican 4（GPC4），GPI锚定了硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）。在果蝇淀粉样变性模型中，神经胶质GPC4表达加剧了运动缺陷并降低了寿命，这表明神经胶质GPC4在神经变性过程中有助于有毒的细胞程序。在细胞培养中，GPC4增强了Tau聚集体的小胶质细胞吞噬作用，而SHED GPC4可以作用于反式，以促进tau骨料的摄取并在神经元中播种。此外，我们的数据表明，在APOE的存在下，GPC4介导的效应会放大。这些研究提供了一种机械框架，该框架通过小胶质细胞HSPG和APOE连接了Aβ和TAU病理。关键字：神经变性，阿尔茨海默氏病，痴呆，小胶质细胞，星形胶质细胞，淀粉样蛋白，tau，apoe，播种，果蝇。简介：阿尔茨海默氏病的定义病理特征是β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和Tau神经原纤维缠结的积累。1,2啮齿动物和人类研究表明，Aβ加速了大脑网络中Tau病理的传播，这可能是通过局部和远程淀粉样蛋白TAU相互作用3-8加速。的确，抗Aβ单克隆抗体，lecanemab和Donanemab，减少了阿尔茨海默氏病（AD）患者Tau病理学的沉积，这可能是通过去除上游淀粉样蛋白斑块而导致的。9–11然而，Aβ促进Tau病理学的扩散的细胞和分子机制仍然未知。
tau纤维诱导纳米级膜损伤，并在溶酶体处核定胞质tau
再生或“内在的康复”是指生命系统在受伤或疾病后恢复或康复的能力。也就是说，“治愈”是指恢复，修复或恢复健康，“内在”意味着康复过程在生物体本身内具有其因果关系，而不是通过外部干预依赖因果关系。神经再生有悠久的兴趣史（Stahnisch，2021年），现在对神经退行性疾病和神经系统损伤的再生性相互作用引起了人们的兴趣（Huang等，2021）。当应用于心理健康时，该原则假设具有内在方向性或“目的论”的隐性过程 - 也就是说，它们朝着最终目标迈进，在当前情况下，该目标可能是（非犹太人）康复，恢复或“整体性”（Grof，2012; Vaid＆Walker，2022）。隐式，动态的过程将是“ Entelechy”的检验 - 这意味着它们是朝着康复目标迈进的心理和生物学过程。类比通常是在内在的心理和身体康复以及生活系统其他地方的自我调节过程之间进行的（Varela等，1974）。“内在的康复”主题可以在世界各地和整个历史的传统和文化中找到（Campbell，2008年）；以及许多整合的健康和健康，精神和宗教习俗，包括瑜伽，心理治疗，呼吸，冥想和祈祷。激活再生机制也与“刺激性”应力（Epel，2020）和“ Jarisch-Herxheimer反应”或“治愈危机”（Bryceson，1976）具有相关性。
阿尔茨海默病的深度学习：绘制大规模组织学 tau 蛋白图谱以进行神经影像生物标志物验证
异常的 tau 内含物是阿尔茨海默病的标志，也是临床衰退的预测指标。有几种 tau PET 示踪剂可用于神经退行性疾病研究，为体内分子诊断开辟了途径。然而，很少有人获准用于临床。了解 PET 信号验证的神经生物学基础仍然存在问题，因为它需要 PET 和（免疫）组织学信号之间大规模的体素到体素相关性。整个人脑的维度很大，组织变形会影响配准，而处理 TB 级信息的计算要求阻碍了正确的验证。我们开发了一个计算管道，用于识别和分割十亿像素数字病理图像中的感兴趣粒子，以生成定量的 3D 密度图。针对免疫组织化学样本的拟议卷积神经网络 IHCNet 是该管道的核心。我们已成功使用三种磷酸化 tau 抗体（AT100、AT8 和 MC1）处理并免疫染色了来自两个完整人脑的 500 多张载玻片，这些载玻片包含数 TB 的图像。我们的人工神经网络从大脑图像中估计了 tau 的包含情况，其对 AT100、AT8 和 MC1 的 ROC AUC 分别为 0.87、0.85 和 0.91。自省研究进一步评估了我们训练的模型学习 tau 相关特征的能力。我们提出了一种端到端流程来创建 TB 级的 3D tau 包含密度图，并将其与 MRI 联合配准，以方便验证 PET 示踪剂。