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yap/taz驱动器agrin-matrix金属蛋白酶12-
细胞外基质的宏观丧失会导致皮肤伤口愈合的慢性缺陷，但是细胞外基质的补充有望促进伤口闭合，尤其是在糖尿病伤口愈合中。最近我们表明，细胞外基质蛋白聚糖蛋白通过改善迁移角质形成细胞的机械手术来加速皮肤伤口愈合，并允许它们通过基质金属蛋白酶12（MMP12）通过基质金属蛋白酶12（MMP12）对质量响应。RNA - 序列分析表明，除了杂乱无章的细胞外基质外，阿格林耗尽的皮肤细胞还损害了YAP/TAZ转录结果，导致我们假设YAP/TAZ作为中央机械传感器，作为中央机械传感器，驱动Agrin E MMP12信号在切素性伤口修复过程中的功能。在这项研究中，我们证明了Agrin在角膜细胞迁移期间在体外和体内受伤后激活YAP/ TAZ。从机械上讲，YAP/TAZ在通过正反馈受伤后迁移过程中持续agrin和MMP12蛋白表达。yap/taz沉默废除了agrin e mmp12 e介导的力识别和几何约束。重要的是，通过参与MMP12 E YAP，溶解性Agrin治疗可加速糖尿病小鼠模型中的伤口闭合。由于糖尿病足溃疡和伤口愈合受损的患者与与YAP/TAZ失活有关的Agrin E MMP12的表达降低，因此我们建议通过可溶性的Agrin治疗及时激活YAP/TAZ，可以使机械生物学的微观环境使机械生物学微环境促进伤口的机械性微环境，并有效地治愈了正常情况和抑郁症。
Mark2/Mark3激酶是人类癌症中YAP/TAZ的催化共依赖性
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Hippo 通路末端效应物 TAZ/WWTR1 介导 p53 功能正常的结肠癌细胞对奥沙利铂的敏感性
© 作者 2024。开放存取本文根据知识共享署名 4.0 国际许可进行授权，允许以任何媒体或格式使用、共享、改编、分发和复制，只要您给予原作者和来源适当的信任，提供知识共享许可的链接，并指明是否做了更改。本文中的图片或其他第三方资料包含在文章的知识共享许可中，除非资料的致谢中另有说明。如果资料未包含在文章的知识共享许可中，且您的预期用途不被法定规定允许或超出允许用途，则需要直接从版权所有者处获得许可。要查看此许可证的副本，请访问 http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。知识共享公共领域贡献豁免（http://creativecom‑mons.org/publicdomain/zero/1.0/）适用于本文中提供的数据，除非数据来源中另有说明。
引文：Patterson, MR、Cogan, JA、Cassidy, R、Theobald, DA、Wang, M、Scarth, JA、Anene, CA、Whitehouse, A、Morgan, EL 和 Ma
人乳头瘤病毒 (HPV) 是大多数宫颈癌以及日益增多的肛门生殖器癌和口腔癌的病因，其中大多数病例由 HPV16 或 HPV18 引起。HPV 劫持宿主信号通路以促进致癌作用。了解这些相互作用有助于识别 HPV 驱动的恶性肿瘤急需的治疗方法。Hippo 信号通路在 HPV 阳性癌症中起着重要作用，其下游效应子 YAP 发挥促癌作用。相比之下，其旁系同源物 TAZ 在这些癌症中的作用尚不清楚。我们证明 TAZ 以 HPV 类型依赖的方式失调，其机制与 YAP 不同，并通过其他细胞靶点控制增殖。宫颈癌细胞系和患者活检样本的分析显示，TAZ 表达仅在 HPV18+ 和 HPV18 样细胞中显著增加，而 TAZ 敲低仅在 HPV18+ 细胞中降低增殖、迁移和侵袭。HPV18+ 宫颈细胞的 RNA 测序显示，YAP 和 TAZ 具有不同的靶点，表明它们通过不同的机制促进致癌作用。因此，在 HPV18+ 癌症中，YAP 和 TAZ 发挥着非冗余的作用。该分析确定了 TOGARAM2 是一个先前未被表征的 TAZ 靶点，并证明了其在 HPV18+ 癌症中作为 TAZ 介导的增殖、迁移和侵袭的关键效应因子的作用。
引用 Glinkina, KA、Teunisse、AFAS、Gelmi、MC、Vries、J. de、Jager、MJ 和 Jochemsen、AG (2023)。 Mcl-1 和 YAP1/TAZ 联合抑制
葡萄膜黑色素瘤是成人最常见的眼内肿瘤，约占所有黑色素瘤病例的 5%。多达 50% 的葡萄膜黑色素瘤患者会发生转移，并且对大多数常用的抗肿瘤治疗具有耐药性。几乎所有的葡萄膜黑色素瘤都含有 GNAQ 或 GNA11 的激活突变，分别编码 G α q 和 G α 11。这些蛋白质的持续活性会导致多个下游信号通路的失调，包括 PKC、MAPK 和 YAP1/TAZ。虽然 YAP1 信号传导对葡萄膜黑色素瘤增殖的重要性最近已被证实，但对 YAP1 转录辅激活因子 TAZ 的旁系同源物知之甚少；然而，与 YAP1 类似，TAZ 有望成为葡萄膜黑色素瘤的治疗靶点。我们进行了小规模的药物筛选，以发现一种与 YAP1/TAZ 抑制相结合可协同抑制葡萄膜黑色素瘤增殖/存活的化合物。我们发现 YAP1/TAZ 的基因耗竭与 Mcl-1 的结合
标题：EZH2抑制剂Tazemetostat Plus Amdizalisib（PI3K抑制剂）的II期研究，患有复发/难治性淋巴瘤的患者
30mg队列的20毫克队列和1分减少了TAZ剂量，来自30mg队列的2分均具有Amdizalisib和Taz剂量降低）。4（36.4％）PTS在30mg队列中经历了TRSAE，而20mg队列的1（10％）PT经历了TRSAE。pts经历了更多的≥3级Traes，trsaes和Teaes，导致剂量
河马信号损害肺纤维化中的肺泡上皮再生
摘要 特发性肺纤维化 (IPF) 包括纤维化肺泡重塑和肺功能逐渐丧失。遗传和实验证据表明，慢性肺泡损伤和呼吸道上皮细胞无法正常修复是 IPF 发病机制的内在因素。肺泡 2 型 (AT2) 干细胞的丢失或突变会损害其自我更新和/或损害其向 AT1 细胞的分化，这些都可能引发肺纤维化。最近的报告表明，IPF 肺中呼吸道上皮细胞的 YAP 活性增加。支气管化区域中 YAP 激活异常的单个 IPF 上皮细胞经常同时表达 AT1、AT2，传导气道选择性标记物甚至间充质或 EMT 标记物，表现出“不确定”的分化状态，并表明异常的 YAP 信号传导可能促进肺纤维化。然而，最近也有研究表明，Yap 和 Taz 对 AT1 细胞维持和肺炎链球菌引起的损伤后的肺泡上皮再生非常重要。为了研究上皮 Yap/Taz 如何促进肺纤维化或驱动肺泡上皮再生，我们灭活了 AT2 干细胞中的 Hippo 通路，导致核 Yap/Taz 增加，并发现这促进了它们的肺泡再生能力，并通过将它们推向 AT1 细胞谱系来减少博来霉素损伤后的肺纤维化。反之亦然，AT2 细胞干细胞中 Yap1 和 Wwtr1（编码 Taz）或 Wwtr1 单独失活会损害肺泡上皮再生，并导致博来霉素损伤后肺纤维化增加。有趣的是，AT2 干细胞中只有 Yap1 失活才会促进肺泡上皮再生并减少肺纤维化。总之，这些数据表明上皮 Yap 促进肺纤维化，而上皮 Taz 减少肺纤维化，这表明针对 Yap 而不是 Taz 介导的转录可能有助于促进 AT1 细胞再生和治疗肺纤维化。
Hippo-TAZ 信号是三阴性基底样乳腺癌发生的主要调节因子
乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤。基底样乳腺癌 (BLBC) 是这种疾病中最具侵袭性的形式，患者预后不佳。在这里，我们提供的数据表明 Hippo 转录辅激活因子与 PDZ 结合基序 (TAZ) 通路是 BLBC 发病和进展的关键驱动因素。小鼠乳腺腔上皮中 Mob1a/b 的缺失会诱导快速且高度可重复的乳腺肿瘤发生，这种肿瘤发生依赖于 TAZ 而不是相关蛋白 1 (YAP1)。突变动物在 2 周龄时原位发展出早期 BLBC 样恶性肿瘤，4 周龄时出现侵袭性 BLBC。在人类雌激素受体 + 腔内乳腺癌细胞系中，TAZ 过度活化使这些腔内细胞的特征偏向基础表型，这与人类癌前 BLBC 病变中经常观察到的异常 TAZ 活化一致。TP53 突变在人类癌前 BLBC 中很少见，但在侵袭性 BLBC 中很常见。在我们的 Mob1a/b 缺陷小鼠模型中添加 Trp53 缺陷可提高肿瘤等级并加速癌症进展。我们的工作证明以 Hippo-TAZ 通路为靶点治疗人类 BLBC 是合理的，我们的小鼠模型是评估候选药物的有力工具。
ik-930，一种旁系同源物tead抑制剂有效地减弱了耐药的持久性细胞增殖
• The Hippo pathway kinase cascade negatively regulates the activity of transcription cofactor YAP/TAZ in a complex with DNA-bound transcription factor TEAD1-4 • Mutations in the Hippo pathway that result in activation of YAP/TAZ/TEADs are prevalent in multiple cancers ( Lin et al., Nature Genetics 2015; McGowan et al., Genes Cancer 2017 ) • YAP/TAZ/TEADs transcriptional activity can also be induced upon inhibition of oncogenic drivers, leading to the emergence of drug tolerant "persister" cells and disease relapse ( Kurppa et al., Cancer Cell 2020) • IK-930 is a TEAD1 selective palmitoylation inhibitor (see poster #1646) that effectively inhibits the transcriptional activity of YAP • IK-930 combined with EGFRI或MEKI可以防止持久细胞的出现并减轻对这些靶向疗法的抵抗力•IK-930目前处于第一阶段临床发展（NCT05228015）
YAP/TAZ-TEAD 抑制剂的进展：专利综述（...
简介：Hippo 通路为癌症治疗带来了新机遇。已证实 Yes 相关蛋白 (YAP) 或具有 PDZ 结合基序 (TAZ) 或 TEAD 的转录辅激活因子在癌症中过度表达，并且 YAP 介导对抗癌药物的耐药性。自 2018 年以来，无数文章和专利以及首批进入临床试验第 1 阶段的药物都证明了该通路的潜力。涵盖的领域：本综述仅限于已公开的专利申请，这些专利申请已披露了 YAP/TAZ–TEAD 相互作用的小分子抑制剂。专家意见：YAP/TAZ–TEAD 转录复合物是治疗癌症的一个有希望的靶点。自 2018 年以来，已提交了大约 30 项国际专利（使用的数据库：Sci-finder，查询：TEAD；文件：专利；时间：2017 年至 2022 年 1 月），这些专利披露了 TEAD 转录抑制剂。专利中并不总是描述作用机制，我们可以将药物分为三类：(i) 外部 TEAD 配体；(ii) 棕榈酸口袋的非共价 TEAD 配体；(iii) 结合到棕榈酸口袋的共价 TEAD 配体。临床试验第 1 阶段的第一批分子是非共价 TEAD 配体。选择性 TEAD 配体也已获得专利并发表，选择性可能对个性化医疗具有重要意义。关键词：转录因子 TEAD、Hippo 通路、选择性、癌症、YAP/TAZ、NF2 缺乏症 文章亮点：