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TBX5变体和心脏表型
T-box转录因子5（TBX5）变体与Holt-Oram综合征相关。HOLT-ORAM综合征显示表型变异性，有关上肢缺陷，先天性心脏缺陷和心律不齐。为了研究TBX5变体与心脏病之间的基因型 - 表型关系，我们对文献进行了系统的综述。通过系统评价，我们确定了277名患者中与心脏表型相关的TBX5中的108种变体。心律不齐在错义变异的患者中（48％vs 30％，p = 0.009），并且上肢异常在蛋白质闭合变异的患者中更常见（85％vs 64％，p = 0.0008）。我们发现T-box域中的错义变体的聚类。此外，我们向一个家庭中隔膜缺陷呈现一个家庭。通过整个外显子组测序，我们在TBX5中确定了一种新型的错过变体P.phe232leu。心脏表型包括心房间隔缺陷，心律不齐，心力衰竭和扩张的心肌病。临床检查显示出细微的上肢异常。因此，家庭COR对Holt-Oram综合征的诊断标准做出了反应。我们提供了与TBX5变体相关的心脏表型的概述，并显示出与蛋白质扭曲变体相比，与错位变体相关的心律不齐的风险增加。我们报告了一个非典型HOLT-ORAM综合征表型的TBX5中的新型错义变体。
TBX3/TBX5心脏传导系统
Short title: Tbx3/Tbx5 patterns the cardiac conduction system Key words: Tbx3, Tbx5, T-box transcriptional factors, cardiac conduction system (CCS) , ventricular conduction system (VCS), Tbx3 : Tbx5 double-conditional mouse line, Tbx3 : Tbx5 -deficient mice , reprogramming of VCS, heart rhythm,心律不齐，心形构图 *请发送信函：伊万·莫斯科维茨（Ivan P. Moskowitz），医学博士，博士学位。儿科，病理学和人类遗传学系芝加哥大学900 East 57 The Street，KCBD街5102芝加哥，伊利诺伊州芝加哥，60637电话：773/834-0462 imoskowitz@uchicago.uchicago.edu ozanna bunnicka-turek，Ph.d。儿科，病理学和人类遗传学系芝加哥大学900 East 57 The Street，KCBD Room 5240，LB1芝加哥，伊利诺伊州60637电话：773/702-2486 burnickatureko@uchicago..edu
1 Tbx5 通过调节来维持心房身份...
差异才刚刚开始被阐明。已证实促进心室身份并阻碍 aCM 基因表达的因子包括 FGF、NKX2-5/2-7、IRX4、HEY2 和 HRT2 6–11 。相比之下，只有一种转录因子 (TF)，即 NR2F2，已被证实可在早期胚胎发育过程中促进心房身份 12 。在心脏发育后期，NR2F2 的失活不会改变心房身份 12 ，表明其在心房特征化但不维持中具有选择性作用，并强调不同的 70
房颤相关的调节区调节心脏TBX5水平和心律不齐的敏感性
抽象的心脏发育和节奏控制高度TBX5剂量敏感。TBX5单倍弥平弥平气引起先天性传导障碍，而人心脏样本中TBX5的表达水平增加与房颤有关（AF）。我们删除了TBX5基因座中两个独立AF相关基因组区域的保守小鼠直系同源物，一个内含子（RE（int））和一个TBX5的下游（RE（down））。在两条线上，我们都观察到产后心房中TBX5的适度增加（30％）。为了深入了解体内少量剂量增加的影响，我们研究了两条线的心房转录，表观遗传学和电生理学概述。增加的心房TBX5表达与诱导发育，离子运输和传导涉及的基因有关，对心律不齐的敏感性增加，并增加了心房心肌细胞的动作潜在持续时间。我们确定了人类RE（INT）中与AF相关的变体，从而增加了其转录活性。在TBX5 RE（INT）KO心肌细胞中诱导了与AF相关的跨文字因子PRRX1的表达。我们发现，当降低TBX5 RE（INT）KO小鼠中心脏PRRX1表达时，由TBX5表达增加引起的心房中的某些转文和功能变化被归一化，这表明这两个AF基因之间的相互作用。我们得出结论，剂量依赖性转录因子的表达适度增加，这是由常见调节变体引起的，对心脏基因调节网络和疾病敏感性有显着影响。
通过综合计算方法优先考虑改变 NKX2-5 和 TBX5 结合的心血管疾病相关变异
心血管疾病 (CVD) 是全球最大的死亡原因，受遗传因素影响很大。全基因组关联研究已经在非编码基因组中定位了 90% 以上的 CVD 相关变异，这些变异可以改变转录因子 (TF) 等调节蛋白的功能。然而，由于全基因组关联研究中的单核苷酸多态性 (SNP) 数量极其庞大 (> 500,000)，因此对体外分析的变异进行优先排序仍然具有挑战性。在这项工作中，我们实现了一种计算方法，该方法考虑基于支持向量机 (SVM) 的 TF 结合位点分类和心脏表达数量性状位点 (eQTL) 分析，以识别和优先排序潜在的 CVD 致病 SNP。我们在 TF 足迹和假定的心脏增强子中发现了 1535 个与 CVD 相关的 SNP，以及 14,218 个与心脏组织中的基因型依赖性基因表达处于连锁不平衡的变异。利用来自人类诱导多能干细胞衍生的心肌细胞中的两种心脏 TF（NKX2-5 和 TBX5）的 ChIP-seq 数据，我们训练了一个大规模间隙 k-mer SVM 模型，以识别改变 NKX2-5 和 TBX5 结合的与 CVD 相关的 SNP。通过对假定增强子中的人类心脏 TF 基因组足迹进行评分并通过电泳迁移率分析测量体外结合来测试该模型。根据预测的结合变化幅度，对预测会改变 NKX2-5（rs59310144、rs6715570 和 rs61872084）和 TBX5（rs7612445 和 rs7790964）结合的五种变体进行了优先体外验证，这些变体位于心脏组织 eQTL 中。所有五种变体均改变了 NKX2-5 和 TBX5 DNA 结合。我们提出了一种生物信息学方法，该方法考虑了组织特异性 eQTL 分析和基于 SVM 的 TF 结合位点分类，以优先考虑 CVD 相关变体进行体外分析。
患者特异性TBX5-G125R变体诱导深刻的转录放松调节和心房功能障碍
结果：我们发现Holt -Oram综合征患者心房额外的收缩期和心室传导障碍的高发生率。TBX5 G125R/+小鼠在形态上不受影响，并且显示出可变的RR间隔，心房额外的收缩期和对心房颤动的敏感性，让人联想到TBX5-P.G125R患者。心房传导速度不受影响，但与对照组相比，在TBX5 G125R/+小鼠的分离的心肌细胞中，分离的心肌细胞中延长了收缩和舒张性细胞内钙浓度。心房的转录分析揭示了心肌细胞与其他细胞类型的最深刻的转录变化，并在一千个编码和非编码转录本上鉴定出差异表达。表观遗传分析发现了数千个TBX5-P.G125R敏感的，推定的调节元件（包括增强剂），这些元件可在心房心肌细胞中获得可及性。大多数可访问性增加的站点被TBX5占据。对于转录因子的SP（特异性蛋白）和KLF（特异性蛋白）（特异性蛋白）（特异性蛋白）（Krüppel样因子）家族的DNA结合基序的少量位点富含。这些数据表明，TBX5-P.G125R会诱导调节元件活性的变化，改变转录调控以及心肌细胞行为的变化，这可能是由DNA结合和合作特性改变引起的。
评估M/ ... div>的长短期限内存网络
抽象增强器协调驱动多细胞发展和谱系承诺的基因表达程序。因此，人们认为增强子的遗传变异通过改变细胞命运承诺会导致发育疾病。然而，尽管已经确定了许多含有变异的增强子，但缺乏内生测试这些增强剂对谱系承诺的影响的研究。我们执行一个单细胞CRISPRI筛选，以评估与先天性心脏缺陷（CHD）有关的25种增强子和推定心脏靶基因的内源性作用。我们确定了16个增强剂，其抑制导致人类心肌细胞（CMS）的分化不足。专注的CRISPRI验证屏幕表明，TBX5增强剂的抑制延迟了从中期到后期CM状态的转录开关。两个TBX5增强剂表观遗传扰动的内源性遗传缺失。共同确定了心脏发育的关键增强子，并表明这些增强剂的不正调可能导致人类患者的心脏缺陷。
CHD 相关增强子塑造人类心肌细胞...
摘要增强子协调基因表达程序，驱动多细胞发育和谱系承诺。因此，增强子的遗传变异被认为通过改变细胞命运承诺而导致发育疾病。然而，虽然已经鉴定出许多含有变异的增强子，但内源性测试这些增强子对谱系承诺的影响的研究却很少。我们进行了单细胞 CRISPRi 筛选，以评估与先天性心脏缺陷 (CHD) 遗传研究有关的 25 种增强子和假定的心脏靶基因的内源性作用。我们鉴定出 16 种增强子，它们的抑制会导致人类心肌细胞 (CM) 分化缺陷。重点 CRISPRi 验证筛选显示，抑制 TBX5 增强子会延迟从中期到晚期 CM 状态的转录转换。两个 TBX5 增强子的内源性遗传缺失表型复制表观遗传扰动。总之，这些结果确定了心脏发育的关键增强子，并表明这些增强子的错误调节可能导致人类患者出现心脏缺陷。
针对心脏成纤维细胞的高效小分子辅助心脏重编程系统
陶艳梦 1、杨阳 1、杨正浩 1、王利鹏 2、王世强 2 和赵阳 1,3,* 1 天然药物及仿生药物国家重点实验室、细胞增殖与分化教育部重点实验室、心脏代谢分子医学北京市重点实验室、北大-清华生命科学中心、北京大学未来技术学院分子医学研究所，北京 100871，中国 2 膜生物学国家重点实验室，北京大学生命科学学院，北京 100871，中国 3 主要联系人 *通讯作者：yangzhao@pku.edu.cn 摘要 直接心脏重编程以诱导心肌细胞样细胞，例如通过 GMT（Gata4、Mef2c 和 Tbx5），是体内再生受损心脏和体外疾病建模的一种有前途的途径。补充其他因子和化学药剂可以提高效率，但引发了对心脏成纤维细胞选择性的担忧，并使原位心脏重编程的递送复杂化。在这里，我们筛选了 2000 种具有已知生物活性的化学物质，发现 2C（SB431542 和 Baricitinib）的组合可通过 GMT 显着增强心脏重编程。没有 Gata4，MT（Mef2c 和 Tbx5）加 2C 可以选择性地重编程心脏成纤维细胞，并提高效率、动力学和心肌细胞功能。此外，2C 显着增强了人心脏成纤维细胞的心脏重编程。2C 通过抑制 Alk5、Tyk2 和下调 Oas2、Oas3、Serpina3n 和 Tgfbi 协同增强心脏重编程。2C 能够实现选择性和稳健的心脏重编程，可以极大地促进体外疾病建模并促进体内临床治疗性心脏再生。关键词：心脏重编程，选择性，稳健性，转录因子，化学物质，小鼠，人类
法洛四联症的遗传学见解
法洛四联症 (TOF) (OMIM #187500) 是已知的首批先天性心脏病 (CHD) 之一，成人患者发病率不断上升，鉴于可用的遗传数据不断丰富以及这些临床后果，它是我们分析的一个合适范例。鉴于心脏发育的复杂性，它与未治疗的孕妇糖尿病、孕妇摄入视黄酸、苯丙酮尿症、染色体异常（21、18、13 三体）、22q11.2 染色体微缺失有关，并且参与 9 种心脏发生的各种转录因子和信号分子与 TOF 有关并不令人意外，文献不断报道存在新的、以前未被认识的基因。本综述的重点是之前已与 TOF 有关的、经过深入研究的基因 GATA4、NKX2.5、JAG1、FOXC2、TBX5 和 TBX1。