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患者特异性TBX5-G125R变体诱导深刻的转录放松调节和心房功能障碍
结果：我们发现Holt -Oram综合征患者心房额外的收缩期和心室传导障碍的高发生率。TBX5 G125R/+小鼠在形态上不受影响，并且显示出可变的RR间隔，心房额外的收缩期和对心房颤动的敏感性，让人联想到TBX5-P.G125R患者。心房传导速度不受影响，但与对照组相比，在TBX5 G125R/+小鼠的分离的心肌细胞中，分离的心肌细胞中延长了收缩和舒张性细胞内钙浓度。心房的转录分析揭示了心肌细胞与其他细胞类型的最深刻的转录变化，并在一千个编码和非编码转录本上鉴定出差异表达。表观遗传分析发现了数千个TBX5-P.G125R敏感的，推定的调节元件（包括增强剂），这些元件可在心房心肌细胞中获得可及性。大多数可访问性增加的站点被TBX5占据。对于转录因子的SP（特异性蛋白）和KLF（特异性蛋白）（特异性蛋白）（特异性蛋白）（Krüppel样因子）家族的DNA结合基序的少量位点富含。这些数据表明，TBX5-P.G125R会诱导调节元件活性的变化，改变转录调控以及心肌细胞行为的变化，这可能是由DNA结合和合作特性改变引起的。
通过综合计算方法优先考虑改变 NKX2-5 和 TBX5 结合的心血管疾病相关变异
心血管疾病 (CVD) 是全球最大的死亡原因，受遗传因素影响很大。全基因组关联研究已经在非编码基因组中定位了 90% 以上的 CVD 相关变异，这些变异可以改变转录因子 (TF) 等调节蛋白的功能。然而，由于全基因组关联研究中的单核苷酸多态性 (SNP) 数量极其庞大 (> 500,000)，因此对体外分析的变异进行优先排序仍然具有挑战性。在这项工作中，我们实现了一种计算方法，该方法考虑基于支持向量机 (SVM) 的 TF 结合位点分类和心脏表达数量性状位点 (eQTL) 分析，以识别和优先排序潜在的 CVD 致病 SNP。我们在 TF 足迹和假定的心脏增强子中发现了 1535 个与 CVD 相关的 SNP，以及 14,218 个与心脏组织中的基因型依赖性基因表达处于连锁不平衡的变异。利用来自人类诱导多能干细胞衍生的心肌细胞中的两种心脏 TF（NKX2-5 和 TBX5）的 ChIP-seq 数据，我们训练了一个大规模间隙 k-mer SVM 模型，以识别改变 NKX2-5 和 TBX5 结合的与 CVD 相关的 SNP。通过对假定增强子中的人类心脏 TF 基因组足迹进行评分并通过电泳迁移率分析测量体外结合来测试该模型。根据预测的结合变化幅度，对预测会改变 NKX2-5（rs59310144、rs6715570 和 rs61872084）和 TBX5（rs7612445 和 rs7790964）结合的五种变体进行了优先体外验证，这些变体位于心脏组织 eQTL 中。所有五种变体均改变了 NKX2-5 和 TBX5 DNA 结合。我们提出了一种生物信息学方法，该方法考虑了组织特异性 eQTL 分析和基于 SVM 的 TF 结合位点分类，以优先考虑 CVD 相关变体进行体外分析。
TBX5变体和心脏表型
T-box转录因子5（TBX5）变体与Holt-Oram综合征相关。HOLT-ORAM综合征显示表型变异性，有关上肢缺陷，先天性心脏缺陷和心律不齐。为了研究TBX5变体与心脏病之间的基因型 - 表型关系，我们对文献进行了系统的综述。通过系统评价，我们确定了277名患者中与心脏表型相关的TBX5中的108种变体。心律不齐在错义变异的患者中（48％vs 30％，p = 0.009），并且上肢异常在蛋白质闭合变异的患者中更常见（85％vs 64％，p = 0.0008）。我们发现T-box域中的错义变体的聚类。此外，我们向一个家庭中隔膜缺陷呈现一个家庭。通过整个外显子组测序，我们在TBX5中确定了一种新型的错过变体P.phe232leu。心脏表型包括心房间隔缺陷，心律不齐，心力衰竭和扩张的心肌病。临床检查显示出细微的上肢异常。因此，家庭COR对Holt-Oram综合征的诊断标准做出了反应。我们提供了与TBX5变体相关的心脏表型的概述，并显示出与蛋白质扭曲变体相比，与错位变体相关的心律不齐的风险增加。我们报告了一个非典型HOLT-ORAM综合征表型的TBX5中的新型错义变体。