该计划历史上仅有 22% 的资金来自雇主缴款(即州和地方税收),已存在 50 年,并未给纳税人带来额外负担。在此纳税人出资比率下,纳税人投资比率为 8.45(即 1.86/0.22)。1 有利的金融市场和健全的投资策略在 2021 财年产生了 136 亿美元的投资收益。这比之前投资表现最好的 2014 财年(61 亿美元)的投资收益增加了一倍多,比 2021 年的福利支付额高出四倍多。这些最新结果似乎会将出资比率提高到 2018 年的 97.7% 以上,并在截至 2020 年 6 月 30 日的 10 年期间近 9% 的年化回报率的基础上有所提高。这一坚实基础表明,最近几年的经济影响将在未来几年持续下去。
我们成功改造了 TCR,使其具有更好的抗原识别能力。增强的 TCR 值得进一步表征,以评估其治疗潜力。这种 AI 模型可能有助于提高未来 TCR-T 疗法的疗效。除此之外,我们的方法构成了一个管道,可能应用于需要替代 TCR 的其他目标。为了构建更有效、更强大的 TCR 工程 AI 模型,我们正在积极寻求更准确、更通用的相互作用分类器,以实现对稀有和新型抗原的优化,并寻求合作以在相关模型中验证工程 TCR。欲了解更多信息,请联系 Martin,邮箱地址为 renqiang@nec-labs.com
与表位结合的T细胞受体(TCR)的计算设计具有革命性的靶向免疫疗法的潜力。然而,由于训练数据的稀缺性,以及缺乏新型表位的已知同源TCR,用于新型表位的TCR的计算设计具有挑战性。在这项研究中,我们旨在产生高质量的同源TCR,特别是对于没有已知的同源TCR的新型表位,这一问题在该领域仍未探索。我们建议将在大型语言模型中成功使用以执行新的生成任务,以纳入新型表位的TCR生成任务。通过提供同源TCR作为其他上下文,我们增强了该模型为新型表位生成高质量TCR的能力。我们首先通过训练模型来解锁秘密学习的力量,从而基于目标表位和一小部分同源TCR生成新的TCR,即所谓的内部上下文培训(ICT)。然后,我们基于目标表位的自我生成自己的TCR上下文,因为新型表位缺乏已知的绑定TCR,并将其用作推理提示,称为自我调节提示(SCP)。我们的实验首先证明,对ICT进行对齐训练和推断分布对于有效利用上下文TCR至关重要。随后,我们表明提供上下文TCR可显着改善新型表位的TCR产生。此外,我们使用SCP合成的上下文TCR显示了TCR的生成TCR,可与基于结合亲和力和真实性指标的精制及时选择相当,尤其是在与精制的及时选择相结合时,具有可比性的性能。
在动态生物力学调制下,自然进化的T细胞受体(TCR)在区分非自身抗原与自我抗原方面表现出非常高的特异性。相比之下,工程设计的高级TCR通常会失去这一特殊的城市,从而与自我抗原和靶向毒性产生交叉反应。这种差异的基本机制尚不清楚。我们的研究表明,天然TCR利用机械力与其同源抗原形成最佳的捕获键。此过程依赖于机械功能的TCR - PMHC结合界面,该界面可以通过MHC和CD8中力引起的顺序构象变化,从而实现了强力增强的CD8 copector与MHC-α1α2域结合。相反,工程设计的高级tcrs与其父母TCR的同源PMHC形成了刚性,紧密结合的接口。这种刚性阻止了力诱导的构象变化,以实现最佳捕获键形成所需的构象变化。矛盾的是,这些高级的TCR可以与其父母TCR的非刺激性PMHC形成中等的捕获键,从而导致脱靶交叉反应性和降低的特异性。我们还开发了综合的力依赖性TCR - PMHC动力学功能图,能够区分功能和非功能性TCR - PMHC对并识别有毒的,交叉反应的TCR。这些发现阐明了天然TCR的特异性机械化学基础,并突出了CD8在靶向同源抗原中的关键作用。这项工作为工程TCR提供了有价值的见解,具有提高的特异性和对非自身抗原的效力,尤其是在癌症免疫疗法和传染病治疗中的应用,同时最大程度地降低了自我抗原交叉反应性的风险。
T细胞受体工程T(TCR-T)细胞疗法位于癌症免疫疗法的最前沿,提供了一种变革性的方法,可显着增强T细胞识别和消除癌细胞的能力。这种创新方法涉及基因修饰TCR,以增加其对肿瘤特异性抗原的亲和力。尽管这些增强能够提高T细胞识别和与癌细胞上抗原结合的能力,但对特异性的严格评估对于确保安全和靶向反应仍然至关重要。这种对亲和力和特异性的双重关注对实体瘤的治疗具有很大的希望,从而实现了精确有效的癌细胞识别。尽管TCR工程方面的快速发展和TCR筛查技术的显着进步,这一点可以通过越来越多的特定TCR进入临床试验,但仍有一些技术和临床挑战。这些挑战主要涉及工程TCR的特异性,亲和力和安全性。此外,既有有效且安全的TCR的准确鉴定和选择对于在癌症治疗中的成功率成功至关重要。本综述提供了对TCR疗法的理论基础的全面检查,探讨了筛查特定TCR和抗原的策略,并突出了这种不断发展的治疗景观中持续的挑战。
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(上,右)以及在将九个 A1/pp50 特异性全人源 TCR 通过逆转录病毒转导到 PBMCs 后,pMHC-多聚体 + 细胞的 MFI(下,右),其中有 (2xKO,蓝色) 或没有 (无 KO,灰色) 额外的内源性 TCR KO。 (c) 说明 (上) 在未发生内源性 TCR KO (无 KO,灰色)、仅发生 TCR 链 KO (TRAC KO,橙色) 和同时发生 TCR 和 链 KO (2xKO,蓝色) 的 T 细胞中内源性和转基因 TCR 之间可能存在的相互作用。对两个含有鼠恒定区的代表性 A1/pp50 特异性 TCR (26) 的内源性和转基因 TCR 进行共染色 (下) 后的流式细胞分析。 (d) 与 (c) 中所示一样,逆转录病毒转导九种 A1/pp50 特异性 TCR 后内源性 TCR(左)和转基因 TCR(右)的表达。 (e) 对于 19 种不同的 A1/pp50 特异性 TCR(每个编辑组用一个点表示),表达内源性 TCR(左)和转基因 TCR(右)的 CD8 + T 细胞的百分比。通过单因素方差分析(*** p<0.001)和 Tukey 多重比较检验进行统计检验,**** p<0.0001,** p<0.01 (f) 在两个不同的供体中,逆转录病毒 TCR 转导和额外的 TRAC KO 后表达内源性 TCR 的 CD8 + T 细胞的百分比(左)以及在额外的 2xKO 后表达转基因 TCR 的 CD8 + T 细胞的百分比(右)。在两张图中,每个点代表每个供体的 19 个 A1/pp50 特异性 TCR 中的一个。通过双尾 Spearman 相关性进行统计检验,**** p<0.0001,* p<0.05。数据代表两个独立实验。
摘要T细胞反应先于抗体,并可以早期控制感染。我们分析了SARS-COV-2感染后这种快速反应的克隆基础。我们使用T细胞受体(TCR)测序立即定义了个体T细胞克隆的轨迹。在SARS-COV-2 PCR+个体中,TCR的一波强烈但瞬时扩展,经常与第一个阳性PCR测试同一周达到峰值。这些扩展的TCR CDR3被富集,以便在功能上注释为SARS-COV-2特定的序列。在SARS-COV-2菌株之间高度保守的,而不是通过循环的人冠状病毒,表位是高度保守的。 许多扩展的CDR3在大流行前曲目中以高频存在。 早期反应TCRS特定的淋巴细胞脉络膜脑膜炎病毒病毒表位还以高频在幼稚的曲目中发现。 高频天真的前体可能使T细胞反应在急性病毒感染的关键早期阶段迅速反应。表位是高度保守的。许多扩展的CDR3在大流行前曲目中以高频存在。早期反应TCRS特定的淋巴细胞脉络膜脑膜炎病毒病毒表位还以高频在幼稚的曲目中发现。高频天真的前体可能使T细胞反应在急性病毒感染的关键早期阶段迅速反应。
固定收益计划和固定缴款计划的组合。混合计划固定收益部分的缴款由田纳西州综合退休系统 (TCRS) 管理。请咨询您的人力资源/福利专家,以确定计划选项的可用性以及您的参与资格。2 提款可能需要缴纳所得税。转入其他类型计划的政府 457 基金可能需要缴纳 10% 的提前提款税