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de从设计的PMHC粘合剂促进T细胞诱导癌细胞杀死
通过T细胞受体（TCRS）对CD8 + T细胞对细胞内抗原的识别对于适应性免疫是至关重要的，可以针对感染和癌症产生反应。最近批准TCR基因编辑的T细胞用于癌症治疗，证明了使用PMHC识别消除癌症的治疗优势。但是，从患者材料中识别和选择TCR是复杂的，并且受使用的捐赠者的TCR库的影响。为了克服这些局限性，我们在这里提出了一个快速且坚固的DE NOVEN-DE DE平台，该平台利用了最新的生成模型，包括RfDiffusion，Proteinmpnn和Alphafold2，以靶向癌症相关PMHC Complex，NY-ESO-1（NY-ESO-1（157-165） /HLA-A-HALA-A*02.02.02.02通过将其纳入硅交叉铺设和分子动力学模拟中，我们增强了特异性筛选，以最大程度地减少脱靶相互作用。我们确定了一种MIBD，该MIBD对NY-ESO-1-衍生的肽Sllmwitqc具有很高的特异性，其中HLA-A*02：01和哺乳动物显示分析中的最小交叉反应性。我们通过将其整合到嵌合抗原受体中，进一步证明了该MIBD的治疗潜力，作为免疫介导的杀伤剂（Bikes）的从头粘合剂（自行车）。bike-与非转导的对照相比，有效地有效地杀死了NY-ESO-1 +黑色素瘤细胞的T细胞，证明了这种方法在精确癌症免疫疗法中的希望。我们的发现强调了生成蛋白设计在加速高特异性PMHC靶向疗法方面的变革潜力。除了使用CAR-T应用程序，我们的工作流程为开发MIBD作为多功能工具而建立了基础，预示了精确免疫疗法的新时代。
t细胞自然设计和选择以感知和...
癌症免疫监测是通过传感和消除恶性细胞介导的。常规T细胞识别经典MHC提出的加工的抗原肽是有效的肿瘤监测的关键。抗癌防御措施也具有耐药性，免疫抑制和功能失调的T细胞。免疫疗法，包括检查点阻滞和收养细胞疗法，在克服这些障碍和工程的CAR-T细胞中取得了显着的进步，这是由于肽特异性和MHC限制的TCR所施加的限制，该障碍物的限制是由常规T细胞表达的。然而，CAR-T细胞还会引起不良反应，例如消除健康细胞，细胞因子释放综合征（CRS），神经毒性，除了耗时和昂贵的工程外。除了传统的CD8和CD4 T细胞外，还有其他T淋巴细胞类型表达自然设计和选择以感知和消除不健康细胞的TCR，独立于CD8或CD4 coleceptor帮助或检测加工的肽抗原或通过经典MHC限制的限制。这些T细胞具有先天性和适应性免疫的共同特征，是组织的家园，并识别多种非甲状腺素配体。因为它们不会引起GVHD或CRS，因此他们被认为是汽车的合适细胞接受者。然而，尽管增加汽车可能会增强其杀伤潜力，但它也破坏了这些T细胞的自然自然设计和选择，以特别消除癌细胞，但使健康的细胞完好无损。
实体瘤的TCR工程T细胞疗法 Terahertz低损坏的介电特征...
T细胞工程改变了癌症免疫疗法的景观。嵌合抗原受体T细胞已表现出在血液学中B细胞恶性肿瘤治疗中具有显着的功效。然而，到目前为止，它们对实体瘤的临床影响已经适度。表达工程T细胞受体（TCR-T细胞）的 T细胞代表了有希望的治疗替代方案。 目标库不限于膜蛋白，并且TCR（例如高抗原敏感性和接近生理信号传导）的内在特征可以改善肿瘤细胞的检测和杀伤，同时改善T细胞持久性。 在这篇综述中，我们介绍了针对不同肿瘤抗原家族的TCR-T细胞获得的临床结果。 我们详细介绍了已经开发出来识别和优化TCR候选者的不同方法。 我们还讨论了TCR-T细胞疗法的挑战，包括毒性评估和抗性机制。 最后，我们分享了一些观点，并突出了该领域的未来方向。T细胞代表了有希望的治疗替代方案。目标库不限于膜蛋白，并且TCR（例如高抗原敏感性和接近生理信号传导）的内在特征可以改善肿瘤细胞的检测和杀伤，同时改善T细胞持久性。在这篇综述中，我们介绍了针对不同肿瘤抗原家族的TCR-T细胞获得的临床结果。我们详细介绍了已经开发出来识别和优化TCR候选者的不同方法。我们还讨论了TCR-T细胞疗法的挑战，包括毒性评估和抗性机制。最后，我们分享了一些观点，并突出了该领域的未来方向。
两种方法的故事：揭示GAN的局限性和贝叶斯网络的综合网络交通生成
T细胞受体（TCR）及其同源表位之间结合的准确预测是理解适应性免疫反应和发展免疫疗法的关键。当前方法面临两个显着的局限性：全面的高质量数据的短缺以及通过选择监督学习方法中常用的负面培训数据引起的偏见。我们提出了一种基于变压器的方法，用于相互作用的肽和T细胞受体（Tulip）的方法，该模型通过利用不完整的数据和无监督的学习以及使用语言模型的变压器体系结构来解决这两个限制。我们的模型具有灵活性，并整合了所有可能的数据源，无论其质量或完整性如何。我们证明了先前有监督方法中使用的抽样程序引入的偏差的存在，强调了不受监督的方法的需求。郁金香识别表位的特定TCR结合，在看不见的表位上表现良好。我们的模型优于最先进的模型，并为开发更准确的TCR表位识别模型提供了有希望的方向。
从 RAG1 产生抗原特异性成熟 T 细胞
多能干细胞 (PSC) 是现成免疫疗法中同种异体 T 细胞的有希望的来源。然而，分化基因工程 PSC 以产生成熟 T 细胞的过程需要去除对这些细胞的选择至关重要的相同分子元素，以防止同种反应。我们在这里展示了抗原限制性成熟 T 细胞可以在体外从通过 CRISPR 编辑的 PSC 中产生，这些 PSC 缺乏内源性 T 细胞受体 (TCR) 和 I 类主要组织相容性复合体。具体来说，我们使用了来自表达单个 TCR 的 RAG1 −/− RAG2 − /− B2M − /− 人类 PSC 的 T 细胞前体，以及提供同源人类主要组织相容性复合体分子和其他关键 T 细胞成熟信号的小鼠基质细胞系。可能由于没有 TCR 错配，产生的 T 细胞在小鼠中表现出比具有完整内源性 TCR 的 T 细胞更好的肿瘤控制。将 T 细胞选择成分引入 PSC 的基质微环境克服了与从同种异体 PSC 开发 T 细胞免疫疗法相关的固有生物学挑战。
双特异性抗体重定向合成激动剂受体改性T细胞针对黑色素瘤
背景肉瘤是间充质细胞起源的一个异源性群体，通常很难以较差的预后治疗。大约30％的肉瘤的特征是表达充当致癌驱动因素的融合蛋白。脱落的小圆形细胞肿瘤（DSRCT）是由病原体EWSR1-WT1融合事件定义的典型融合驱动的肉瘤。所得的EWSR1-WT1致癌融合蛋白包含与正常自我蛋白不同的共有氨基酸序列。我们假设克隆保守的融合蛋白可能会产生共享或公共新抗原（NeoAgs）的免疫原性子集（NEOAGS），这可能是新型免疫治疗方法的靶标。使用HLA免疫沉淀/质谱法（HLA-IP/MS）屏幕的方法和结果，我们确定了从EWSR1- WT1融合蛋白的Junctim中得出的9-氨基酸肽序列（SsygQQS EK），均经常出现在HLA-WT1融合蛋白中，并在HLA-a*03中均出现。结合同源肽。我们证实了相同的肽序列在生理上由HLA-A*03 + DSRCT细胞呈现。使用带有MS识别的NEOAG的荧光团偶联的HLA-Multimers（Dextramers），我们检测到在HLA + DSRCT患者子集中结合融合NEOAG的循环T细胞，确认了免疫原性。随后，我们使用融合NEOAG特异性T细胞的体外抗原指导的克隆膨胀来隔离n = 3 HLA-A*03限制性，n = 1 HLA-A*11限制性融合NeoAg反应性克隆。使用单细胞测序，我们检索了由这些T细胞表达的T细胞受体（TCR）的TCRAB基因序列，并将其克隆到逆转录病毒表达载体中。多克隆CD8 + T细胞被检索到的TCR基因结合融合融合的葡萄晶剂，而不是载有病毒肽的控制葡萄糖剂。此外，表达候选TCR的CD8 + T细胞与表达必要的HLA等位基因和EWSR1-WT1融合的细胞稳健上调TNF A，并特别裂解HLA + DSRCT细胞。有趣的是，我们确定了一个独特的TCR，该TCR以肽范围的方式结合了融合NEOAG，该方式可以特异性地裂解HLA-A*03 +和-a*11 + dsRCT细胞，但没有在HLA-A*02的上下文中使用融合NeoAg。这意味着单一的TCR治疗可能覆盖所有北美DSRCT患者的36％。结论我们的数据表明，复发性EWSR1-WT1融合的连接是自然处理的，并在DSRCT细胞普遍存在的HLA等位基因的背景下进行了预处理。这些发现确定了融合派生的公共NEOAG是融合驱动的恶性肿瘤的可行的治疗靶标的来源。这项工作为针对EWSR1-WT1和其他复发性致癌融合的新型T细胞基于T细胞的疗法的临床翻译奠定了基础。
240502-Scancell-to-present-at-Cimt-2024-年度会议 -
Scancell Holdings PLC（AIM：SCLP）是新型免疫疗法治疗癌症治疗的开发商，今天宣布，在第21届癌症免疫治疗协会CIMT CIMT年度会议中，已经接受了多个摘要，作为口头和海报演示，在德国Mainz，在德国，5月15日至17日。SCIB1的令人印象深刻的临床数据，由功能性T细胞对TRP2和GP100肽的响应支持，可以在疫苗接种后在患者中检测到，由转化研究主管Samantha Paston博士提出。海报将显示特定的TCR的隔离，这些TCR识别翻译后修饰的肽以及抗siAllyl-di-Lewis-A作为CAR-T的应用。Scancell首席执行官Lindy Durrant教授。“我们很高兴在今年的CIMT会议上拥有强大的存在这些演讲反映了Scancell在开发创新的免疫疗法方面的高质量科学和专业知识，以满足癌症未满足的需求。” CIMT是欧洲最大的会议，专注于癌症免疫疗法研究和发育每年，CIMT年度会议将欧洲中心的全球癌症免疫疗法社区联系起来。作为欧洲癌症免疫疗法研究和发展的最大会议，CIMT邀请国际参与者进行高级科学交流，合作和教育，专注于癌症免疫疗法。Oral Presentation details are as follows: Title: A DNA plasmid melanoma cancer vaccine, SCIB1, combined with nivolumab + ipilimumab in patients with advanced unresectable melanoma Session: Short talk session VI Date and Time: Thursday, 17 th May 2024 between 10.30am-12.00pm Location: Rheingoldhalle Congress Center Mainz Abstract No: 139 Speaker: Dr Samantha Paston Authors:萨曼莎·帕斯顿（Samantha Paston），希瑟·肖（Heather Shaw），普瓦拉姆·帕特尔（Poulam Patel），米兰达·佩恩（Miranda Payne），萨蒂什·库马尔（Satish Kumar），莎拉·丹森（Sarah Danson），马丁·哈格利（Martin Highley），克莱尔·巴洛（Clare Barlow），罗伯特·米勒（Robert Miller），盖尔·甘油（GaëlleCane），约瑟夫·查德威克（Joseph Chadwick），萨巴里亚·沙阿（Sabaria Shah），维多利亚·布伦特维尔（Victoria BrentvillePoster Presentation details are as follows: Title: Isolation and characterisation of TCRs that recognise Citrullinated and Homocitrullinated post translationally modified peptides Session Poster session I Date and Time Wednesday, 15 th May 2024 between 3.00pm-5.30pm Location Rheingoldhalle Congress Center Mainz Abstract No: 34 Authors: Samantha Paston, Ruhul Choudhury, Sabaria Shah, Gaëlle Cane, Joseph Chadwick, Rachael Metheringham, Fayaz Master, Rebecca Herbertson, Lindy Durrant Title: Anti-Sialyl-di-Lewisa CAR T cells for effective tumor therapy of gastrointestinal tumor Session Poster session I Date and Time Wednesday, 15 th May 2024 between 3.00pm-5.30pm Location Rheingoldhalle Congress Center Mainz Abstract No: 5 Authors: I. Charles，K。Cook，G。Cane，B。Kaira，A。Skinner，A。Wright，M。Vankemmelbeke，R。Metheringham，V。Brentville，L。Durrant
双重受体T细胞通过增加对肿瘤抗原的识别来介导有效的抗肿瘤免疫反应
抽象背景发现，〜16％的T细胞自然共表达了两个T细胞受体（TCR）clonotypes促使研究双TCR细胞在免疫功能中的作用。使用TCRα-Reporter转基因小鼠的方法，使单个TCR和双TCR细胞明确鉴定，我们测试了双TCR细胞在针对免疫反应性合成性抗肿瘤的抗肿瘤免疫反应中的作用，以抗免疫 - 响应性合成性6727 Sarcoma和免疫抗性的B16F10 B16F10糖浆瘤。结果在这两种模型中肿瘤浸润细胞（TIL）中的双重TCR细胞在肿瘤浸润细胞（TIL）中均明确增加，这表明抗肿瘤反应中的选择性优势。表型和单细胞基因表达分析所鉴定的双TCR在有效的抗肿瘤反应过程中主要是主导，表明TIL室中有选择地增加了激活，并偏向效应子记忆表型。缺乏双重TCR细胞会损害对B16F10的免疫反应，而不是6727，这表明双重TCR细胞对免疫原性肿瘤的反应可能更具影响力。双重TCR细胞在体外表现出识别B16F10衍生的新抗原的优势，为其抗肿瘤反应性提供了机械基础。结论这些结果发现双重TCR细胞在保护性免疫功能中的作用未被识别，并将这些细胞及其TCR鉴定为抗肿瘤免疫疗法的潜在资源。
血液学，输血和细胞疗法
感染的细胞。3个T细胞通过T细胞回收体（TCR）对感染细胞反应。他们检测到受感染细胞和抗原呈递细胞（APC）的主要组织兼容性复合物（MHC）分子提出的抗原。4 T细胞转移疗法，也称为收养免疫疗法/收养细胞疗法/免疫细胞疗法/肿瘤 - 纤维化淋巴细胞（TIL）疗法/和基因模型T-CELL治疗，包括两种主要类型：两种类型：工程TCR疗法和Chimeric Antigerce疗法和Chimeric Antigen Antigen受体T细胞（TR）。这两种方法都涉及收集人体自身的免疫细胞，在实验室中重新激活和扩展其中的大量，然后通过针头将细胞返回静脉。5这种彻底改变了药物含义的免疫细胞疗法的方法，使用遗传改变的自体/同种异体T细胞作为药物来振兴患者自己的免疫系统来破坏癌细胞。4，6与单克隆抗体药物相反，后者仅特异性地结合其靶标以触发免疫系统，T细胞具有增殖和直接破坏癌细胞的能力。此外，与传统药物相比，T细胞具有免疫原理和所述抗癌能力的记忆更长的时间。2
来自 T 细胞诱导性多能干细胞的肿瘤新抗原特异性 T 细胞用于治疗肝细胞癌：潜力与挑战
免疫治疗已成为肝细胞癌综合治疗中不可或缺的一部分，对早期肝细胞癌、晚期肝细胞癌或肝移植后肝细胞癌复发患者均有疗效。临床上最常用的免疫治疗是使用单克隆抗体（如CTLA-4、PD-1）进行免疫检查点抑制，但无法从根本上解决免疫系统减弱和参与杀伤肿瘤细胞的免疫细胞失活的问题。T细胞可以通过基因编辑在细胞表面表达识别肿瘤抗原的T细胞受体（TCR）或嵌合抗原受体（CAR），以提高免疫细胞的特异性和反应性。根据前期研究，TCR-T细胞疗法在实体瘤治疗中明显优于CAR-T细胞疗法，是目前最有前景的实体瘤免疫细胞疗法之一。但其在HCC治疗中的应用仍在研究中。诱导多能干细胞 (iPSC) 诱导和再分化的技术进步使我们能够使用 T 细胞诱导 T 细胞衍生的 iPSC (T-iPSC)，然后将其分化为 TCR-T 细胞。这为研究 HCC 模型和探索最佳治疗策略提供了一种便捷的策略。本综述概述了从 T-iPSC 生成新抗原特异性 TCR-T 细胞的方案开发方面的主要进展。我们还将讨论它们在 HCC 治疗中的潜力和挑战。