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边缘促销与年龄相关的TDP43脑病（...
焦油DNA结合蛋白43（TDP43）是晚期痴呆症研究的重点。TDP43大脑中的病理最初在肌萎缩性侧面硬化症和额颞Lobar变性中鉴定出来，后来在阿尔茨海默氏病（AD），其他神经退行性疾病和衰老中鉴定出来。边缘偏见与年龄相关的TDP43脑病（晚期）在2019年被公认为是临床实体，其特征是类似于AD痴呆症的炎症性痴呆症，最常见于80岁以上的成年人。晚期的神经病理学发现，被称为晚期神经病理学变化（NC晚期），由神经元和神经胶质细胞质TDP43组成，主要在边缘区域内局部局部，在有或没有共存的海马硬化症和/或AD神经病理学变化和没有额外的额外的lobar lobar lobar sclal sclal scranolic scranolic scranity或Am amyotal scranolity或Am amyyotral sclanolic sclanolity sclanolity sclanolity sclanolity sclanolic sclanolity sclanolity sclanolity scryotal scranolity或NC晚期与一种或多种共存的病理相关，主要是AD神经病理学变化。这篇综述的重点是纯净的NC和与共存病态相关的纯净危害和痴呆的病理，遗传危险因素和性质和痴呆症的性质。由于最近的临床和认知特征目前不容易与AD痴呆症区分开，因此开发生物标志物以帮助诊断诊所的生物标志物很重要。NC晚期的发病机理应成为未来研究的重点，以构成开发预防和治疗策略的基础。
摘要
RNA/DNA结合蛋白TDP43调节DNA不匹配修复基因1具有对基因组稳定性的影响2 3 Vincent E. Porpasek 1,2，Albino Bacolla 3，Albino Bacolla 3，Suganya Rangaswamy。1，Joy Mitra 1，Manohar 4 Kodavati 1，Issa O. Yusuf 4，Vikas H. Malojirao 1，Velmarini Vasquez 1，Gavin W. Britz 1,5，Guo-Min 5，Guo-Min 5 Li 6，li 6，Zuoshang Xu 4，Zuoshang Xu 4，Zuoshang Xu 4，Sankar Xu 4，Sankar Mitra 1，Sankar Mitra 1，Sankar Mitra 1，sankar M.Garrph M. Garrar and A. Hegde 1,8* 7 8 1神经循环中心的DNA修复研究部，美国德克萨斯州休斯敦市休斯顿市卫理公会研究所9神经外科977030。10 2美国德克萨斯州A＆M大学医学院，美国德克萨斯州77843，美国。11 3分子和细胞肿瘤学系，癌症生物学系，德克萨斯大学医学博士12安德森癌症中心，休斯敦，德克萨斯州休斯敦，美国德克萨斯州77030，美国13 4 4 4 MASSACHUSETTS CHAN 14医学院的生物化学和分子生物技术系，MA约克，纽约10065，美国。17 6德克萨斯大学西南医学中心的辐射肿瘤学系，达拉斯，18 TX 75390，美国。19 7纽约州立大学宾厄姆顿大学生物科学系，纽约州宾厄姆顿20号，13902。21 8美国纽约市威尔·康奈尔医学院神经科学系，美国纽约10065，美国。22 23 *作者应向谁解决。24 25摘要26焦油DNA结合蛋白43（TDP43）越来越认可其参与27种神经退行性疾病，尤其是肌萎缩性侧面硬化症（ALS）和额叶28痴呆症（FTD）。TDP43蛋白质病，其特征在于核输出失调和29个细胞质聚集，并且与神经元中30个核功能和基因组不稳定的丧失有关。基于与TDP43 31病理与DNA双链断裂（DSB）的先前证据建立，本研究确定了在DNA不匹配修复（MMR）途径中32 TDP43的新调节作用。我们证明了TDP43的耗竭或33过表达会影响关键MMR基因的表达，包括MLH1，MSH6、34 MSH2，MSH3和PMS2。具体而言，TDP43通过替代剪接和转录本稳定性调节MLH1和MSH6 35蛋白的表达。这些发现在ALS 36小鼠模型，患者衍生的神经祖细胞和ALS 37例患者的尸体型脑组织中得到了验证。此外，MMR耗竭显示出神经元细胞中TDP43诱导的DNA损伤38的部分营救。TCGA癌症数据库的生物信息学分析揭示了TDP43与MMR基因表达式之间的显着39相关性与40种癌症亚型的突变负担之间的相关性显着。这些结果共同建立了TDP43作为MMR 41途径的关键调节剂，对理解基因组不稳定性42潜在的神经退行性和肿瘤性疾病具有广泛的影响。43
KJELDGAARD 讲座 - Steve Finkbeiner
参考文献：1. Finkbeiner S. 等人 (2004) 包涵体形成降低了突变亨廷顿蛋白的水平和神经元死亡的风险。Nature 431:805–810。2. Finkbeiner S. 等人 (2014) 自噬诱导增强神经元 ALS 模型中的 TDP43 周转和存活率。Nat. Chem. Biol. 10:677–685。3. Finkbeiner S. 等人 (2018) 计算机标记：预测未标记图像中的荧光标记。Cell 173:1–12。4. Finkbeiner S. 等人 (2021b) 使用生物标志物优化的神经网络进行超人细胞死亡检测。Sci. Adv. 7:eabf8142。
核进口缺陷驱动神经退行性中的细胞周期失调
神经退行性疾病（NDDS）和其他与年龄有关的疾病已通过一组关键的病理标志在经典上定义。这些标志中的两个，细胞周期失调（CCD）和核质转运（NCT）缺陷，长期以来一直在争论为因果关系，在加速衰老的病理学中是因果关系。具体而言，已证明有丝分裂后神经元中异常细胞周期活化会触发神经元细胞死亡途径和细胞衰老。此外，已经观察到NCT在衰老和神经变性过程中逐渐失调，其中增加了核蛋白的亚细胞再分配（例如TAR DNA-结合蛋白43（TDP43））对细胞质的主要驱动力是许多NDDS的主要驱动力。然而，NCT缺陷的功能意义是作为病理学的主要驱动因素或后果，以及细胞周期机械的重新分布如何促进神经变性，尚不清楚。在这里，我们描述了对进口素β进口的药理抑制能够在丝分裂神经元细胞系和有丝分裂后原发性神经元体外扰动细胞周期机制。以核进口缺陷为特征的运动神经元疾病的NEMF R86S小鼠模型，进一步概括了有丝分裂细胞系中CCD的标志，在体外和有丝分裂后的原发性神经元中以及体内脊柱运动神经元中。观察到的CCD与NDDS中神经元细胞死亡和细胞衰老中观察到的转录和表型失调一致。在一起，这些证据表明，导致CCD的核进口途径受损可能是神经变性中病理学的常见驱动力。
通过蛋白质转运偶联靶向蛋白质重新定位
标题：通过蛋白质传输耦合作者靶向蛋白质迁移：Christine S. C. Ng，1 Aofei Liu，1 Bianxiao Cui，1 Steven M. Banik 1,2 * 1化学系，斯坦福大学，斯坦福大学，斯坦福大学，加利福尼亚州斯坦福大学，加利福尼亚州94305，美国。2 Sarafan Chem-H，斯坦福大学，加利福尼亚州斯坦福大学94305，美国。 *通讯作者。 电子邮件：sbanik@stanford.edu摘要亚细胞蛋白定位调节蛋白质功能，并且可以在癌症1和神经退行性疾病中损坏2-4。 已经注释了许多蛋白质的定位5-7，并且在药理学上相关的方法来精确重新定位以解决疾病驱动表型，这将是一种有吸引力的目标治疗方法。 分子利用班车蛋白的运输来控制靶蛋白的亚细胞定位，可以为靶向蛋白质重新定位提供相互作用的培养基疗法的途径。 为了实现这一概念，我们采用了一种定量方法来识别控制劫持蛋白质运输能力，开发梭子蛋白和配体的收集能力的特征，并证明了具有内源性定位信号的蛋白质的重新定位。 使用自定义成像分析管道，我们表明，可以通过将靶蛋白与含有足够强的本地本地定位序列的靶蛋白进行分子偶联来克服内源性定位信号。 小分子介导的FUS R495X从细胞质中固定在细胞核中，在细胞应激模型中减少了细胞应激颗粒的数量。 简介2 Sarafan Chem-H，斯坦福大学，加利福尼亚州斯坦福大学94305，美国。*通讯作者。电子邮件：sbanik@stanford.edu摘要亚细胞蛋白定位调节蛋白质功能，并且可以在癌症1和神经退行性疾病中损坏2-4。已经注释了许多蛋白质的定位5-7，并且在药理学上相关的方法来精确重新定位以解决疾病驱动表型，这将是一种有吸引力的目标治疗方法。分子利用班车蛋白的运输来控制靶蛋白的亚细胞定位，可以为靶向蛋白质重新定位提供相互作用的培养基疗法的途径。为了实现这一概念，我们采用了一种定量方法来识别控制劫持蛋白质运输能力，开发梭子蛋白和配体的收集能力的特征，并证明了具有内源性定位信号的蛋白质的重新定位。使用自定义成像分析管道，我们表明，可以通过将靶蛋白与含有足够强的本地本地定位序列的靶蛋白进行分子偶联来克服内源性定位信号。小分子介导的FUS R495X从细胞质中固定在细胞核中，在细胞应激模型中减少了细胞应激颗粒的数量。简介我们将核激素受体作为可行的班车发展，可以用靶向固定化激活分子（TRAM）来利用，以重新分布驱动疾病的突变蛋白，例如SMARCB1 Q318X，TDP43 D NLS和FUS R495X。使用CAS9介导的敲入标签，我们证明了低丰度（FOXO3A）和高丰度（FKBP12）内源性蛋白质的核富集通过分子偶联到核激素受体运输。最后，在原代神经元中，小分子介导的NMNAT1从核向轴突重新分布能够减慢轴突变性，并在药理学上模仿WLDS从小鼠到某些类型的NeuroDegeneration 8。因此，靶向蛋白质重新定位的概念可以通过相互作用重新布线来治疗疾病的方法。