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thalassemia中铁超负荷引起的心脏损伤
β-thal无血症是最常见的遗传疾病，其特征是降低或不存在β-珠蛋白链合成和血红蛋白A产量（1-3）。据报道，估计全球人口的1.5％为β-丘脑贫血携带者（4）。 在来自非洲国家，印度次大陆，地中海，中东和东南亚的个人或祖先的个人中最常见（1-6）。 近年来，欧洲和北美β地中海贫血的流行率一直在上升，这在很大程度上归因于移民模式（7）。 β-thal核酸可以根据对输血的依赖水平（8），分为非转化依赖性thalassya（NTDT）和依赖性依赖性丘脑（TDT）（TDT）。 根据一项为期10年的回顾性队列研究，英格兰TDT的死亡率为6.2％，显着高于一般人群的年龄/性别调整的死亡率1.2％（9）。 在输血依赖性的β-丘脑贫血患者中，心肌铁超负荷的发生率从早期研究中的11.4％ - 15.1％增加到最近的研究中的26.1％ - 36.7％（10，11）。 这可能是由于生存率增加，导致合并症率更高（12，13）。 心血管疾病仍然是β-心理症患者死亡的主要原因，而铁超负荷仍然是一个显着的挑战（14）。 两种机制负责β-丘脑中的铁超载：由于无效的红细胞生成和输血而导致铁吸收增加（15）。 TDT患者接受输血，等于平均每日摄入据报道，估计全球人口的1.5％为β-丘脑贫血携带者（4）。在来自非洲国家，印度次大陆，地中海，中东和东南亚的个人或祖先的个人中最常见（1-6）。近年来，欧洲和北美β地中海贫血的流行率一直在上升，这在很大程度上归因于移民模式（7）。β-thal核酸可以根据对输血的依赖水平（8），分为非转化依赖性thalassya（NTDT）和依赖性依赖性丘脑（TDT）（TDT）。根据一项为期10年的回顾性队列研究，英格兰TDT的死亡率为6.2％，显着高于一般人群的年龄/性别调整的死亡率1.2％（9）。在输血依赖性的β-丘脑贫血患者中，心肌铁超负荷的发生率从早期研究中的11.4％ - 15.1％增加到最近的研究中的26.1％ - 36.7％（10，11）。这可能是由于生存率增加，导致合并症率更高（12，13）。心血管疾病仍然是β-心理症患者死亡的主要原因，而铁超负荷仍然是一个显着的挑战（14）。两种机制负责β-丘脑中的铁超载：由于无效的红细胞生成和输血而导致铁吸收增加（15）。TDT患者接受输血，等于平均每日摄入由于无效的红细胞产生，NTDT患者患有贫血和缺氧，从而抑制了肝素表达，从而促进了肠中铁的吸收（16，17）。此外，低水平的肝素会导致转铁蛋白的上调，从而进一步促进巨噬细胞过度释放铁（18）。
蒸汽高压灭菌周期的性能验证
标准操作程序性能验证蒸汽高压灭菌周期高压灭菌作用灭菌的定义是对包括细菌孢子在内的所有形式的微生物寿命的完全破坏。这个词的含义是绝对的；没有“部分灭菌”之类的东西。某物是无菌或非无菌的。灭菌可以通过物理或化学方法来完成。主要的物理手段是高压灭菌，是最有效，最可靠的灭菌方法。高压灭菌器是一种常用的实验室设备，它通过在压力下用作消毒剂而运行。高压使蒸汽能够达到高温，从而增加了其热含量并杀死功率。潮湿的热量通过引起必需蛋白质的凝结来杀死微生物。死亡率与任何给定时间的微生物的浓度成正比。在特定温度下在特定悬浮液中杀死已知的微生物种群所需的时间称为热死亡时间（TDT）。升高温度会降低TDT，并降低温度会增加TDT。环境条件也会影响TDT。TDT随着明显的酸性或碱性pH的速度降低。脂肪和油脂慢慢渗透并增加TDT。在高温下进行短时间进行的过程比较低温度更长的时间更长时间。更高的温度可确保更快地杀死。需要更长的时间，大量载荷，大量的液体和密集的材料。高压灭菌温度，压力和时间设置对于确保对生物危害废物的充分去污非常重要，从而使传染性物质安全。使用的最标准温度/压力组合为121 O C（250 O F）/15磅/平方英寸（LBF/2或PSI）。当采用适当的条件和时间时，没有生物会在高压釜杀戮周期中幸存下来。高压灭菌可能具有用于液体材料的“液体”的设置。“液体”设置在较低温度下运行更长的时间，以最大程度地减少液体蒸发和溢出。对于固体材料，应将“带真空的干货”用于传染性废物，因为它最有效地将蒸汽和加热到大型袋子的最深部分，从而产生杀死持久生物体的最佳条件。排气设置也应适用于被高压灭菌的废物类型。快速排气应用于固体物品，并应将缓慢排气用于液体。
CRISPR-Cas9基因编辑用于镰状细胞疾病和β-...
输血依赖性的β-thal症（TDT）和镰状细胞疾病（SCD）是严重且潜在危及生命的表现的疾病。bcl11a是抑制红色细胞中γ-球蛋白表达和胎儿血红蛋白的转录因子。我们进行了从健康供体获得的CD34+血液 - 贫血细胞和祖细胞的电穿孔，而CRISPR-CAS9靶向Bcl11a红细胞特异性增强子。该基因座的大约80％的等位基因进行了修改，没有脱靶编辑的证据。经过骨髓化后，两名患者 - 一名患有TDT的患者，另一名患有SCD的患者，以CRISPR-CAS9为靶向相同的BCL11A增强剂，以自体CD34+细胞。一年多以后，两名患者在骨髓和血液中的等位基因编辑水平很高，胎儿血红蛋白的增加，这些胎儿血红蛋白被泛细胞分布，输血独立性，并且（在SCD患者中）消除了血管合格发作。（由CRISPR Therapeutics和Vertex Pharma-Ceuticals资助； ClinicalTrials.gov编号，NCT03655678用于攀登-111和NCT03745287，用于攀登SCD-121。）t
理学学士 II 微生物学从 2023 年 6 月开始。......
超嗜热菌。细菌的热破坏 - D、F 和 Z 值、TDP 和 TDT ii。pH：中性粒细胞、嗜酸菌和嗜碱菌 iii。渗透压 - 等渗、低渗和高渗环境、嗜干菌和嗜盐菌。iv。重金属 v。辐射 - 紫外线 C) 跨细胞膜运输 - 扩散、主动运输
基于细胞的基因疗法β-丘脑贫血
Targeting ineffective erythropoiesis [4] Activin receptor traps Sotatercept Ligand trap to inhibit Phase 2 trial with 16 TDT Effective and well tolerated Hypertension, muscle negative regulator of late- patients between 2012- 2014, Notable reductions in trans- spasm, headache stage erythropoiesis in administered as subcutaneous fusion requirements observed in most TGF β (improves贫血）注射每3周；在3周注射患者中被裁员一次作为副作用的FDA的副作用ASED输血负担，在治疗高度治疗中> 20％的治疗> 20％，≥33％的肺动脉高 - 但在2例患者中的7和≥50％的肺动脉估计是≥24wk luspater 2 31 the frient frientient fiper-niftient frientient 2 31 the the the the the the the the the the in 31 pain, tein that acts as a trap for patients, administered as Approved by FDA for treat- arthralgia, dizziness, activin receptor (decrease subcutaneous injection every ment of anemia failing to res- hypertension and oxidative stress and ane- 3 wk; decrease transfusion pond to erythropoiesis hyperuricemia mia in β - thalassemia burden noted in 26 （81％）MDS 3级或以上的刺激剂在任何2周上> 20％患者。 在第30周，超负荷。 迷宫炎，复发性1例患者，uti降低，腹胀，脾脏大小为第12周，体重增加表明未批准脾脏量增加。 小儿年龄组肝素的增加，但铁或铁蛋白没有变化。 另一项2期试验超越预终止。 和泛素化）2阶段研究尚未开始。患者。在第30周，超负荷。迷宫炎，复发性1例患者，uti降低，腹胀，脾脏大小为第12周，体重增加表明未批准脾脏量增加。小儿年龄组肝素的增加，但铁或铁蛋白没有变化。另一项2期试验超越预终止。和泛素化）2阶段研究尚未开始。adverse events like going believe study (phase thromboembolic events 3 trial) High cost of therapy JAK 2 inhibitors [4] Ruxolitinib Improved ineffective Phase 2a trial with 30 TDT Oral therapy High cost of therapy erythropoiesis, reversal patients, administered as oral Sustained reduction in (18,500 INR per 10 of splenomegaly by in- daily dose; a decrease in脾脏的大小改善了片剂的预片）JAK2级联脾脏大小从基线为输血血红蛋白-1.7每天的给药从基线到肝素需要的第12-19.7％，基线的增加到时间增加，这会减少铁质细胞增多率，昏迷，30-26.8％。调节铁代谢[4] Mini Hepcidins限制了铁的吸收，第2阶段试验，TDT缺乏已发表的较少性 - 发表的降低过载的超负荷患者，具有心肌文献，以皮下注射为皮下注射，每2 wk；由于患者的风险福利不良，因此被终止。铁蛋白减少铁吸收，第1阶段试验（口服）恶魔已发表的数据可用于缺乏已发表的抑制剂防止超负荷（仅触发临时临时临床前研究文献（VIT-2763）铁波素内在化的铁水平下降。tmprss6增加了第2阶段试验在TDT缺乏性的缺乏性抑制剂肝素抑制剂（通过抑制患者中，用作文献基因TMPRSSS6）的抑制性抑制剂的缺乏，从而在每4周中增加了每4个WK的下降/ d。
CasgevyTM (exagamglogene autotemcel)
严重感染的患者可能会出现各种并发症，如严重贫血、因小血管阻塞（血管闭塞性危象 [VOC]；镰状细胞危象）导致的反复急性疼痛性血管闭塞性事件 (VOE)、急性胸部综合征 (ACS；具有肺炎样症状的急性事件)、脑血管病、可能涉及骨骼、肾脏、心脏、肝脏和肺等的慢性器官损害或导致严重的感染性并发症，如功能性脾功能低下和过早死亡。治疗包括控制并发症、缓解疼痛、预防感染和尽量减少器官损害的措施。标准药物治疗包括药物治疗，如羟基脲 (Hydrea)、止痛药和输血。在基因疗法发展之前，对于有合适供体的患者，造血干细胞移植一直是一种治愈方法。基因疗法现在为没有愿意 HLA 匹配的家族供体的严重镰状细胞病成员提供了一种治疗选择。 β 地中海贫血 地中海贫血是指一系列疾病，其特征是一种或多种珠蛋白链生成减少或缺失。β 地中海贫血是由血红蛋白 β 基因座 (HBB，β 珠蛋白基因) 的变异 (突变) 引起的，导致 β 珠蛋白链生成受损。其严重程度各不相同，一些患者依赖定期输血，称为重型 β 地中海贫血；也称为输血依赖性 β 地中海贫血 (TDT)。美国约有 2,000 名患者患有地中海贫血，其中 1,500 名患有 TDT。TDT 患者通常会在出生后第一年出现症状，需要定期输血以减轻严重贫血，以及随后的螯合疗法以去除血液中多余的铁。未经治疗的严重贫血婴儿可能出现黄疸、苍白、易怒、溶血引起的深色尿液以及肝脾肿大引起的腹部肿胀，随后可能出现感染、发育不良和高输出量心力衰竭。治疗方法有限，包括控制症状的措施，例如使用 Reblozyl 药物治疗贫血。同种异体造血干细胞移植 (HSCT) 已成为一种潜在的治愈性治疗方法，但通常无法找到匹配的供体。基因疗法现在为没有愿意 HLA 匹配的家庭供体的 TDT 成员提供了一种治疗选择。美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的适应症：CASGEVY 是一种自体基因组编辑的造血干细胞基因疗法，适用于治疗 12 岁及以上的患者：• 伴有复发性血管闭塞性危象 (VOC) 的镰状细胞病 (SCD)
EDIT-301 的临床前开发，这是一种自体细胞疗法，由 AsCas12a-RNP 修饰的动员外周血 CD34 + 细胞组成，用于治疗潜能
致谢：本研究由 Editas Medicine 资助。作者要感谢所有 Editas 同事帮助规划、执行、分析和展示本研究，并感谢加州大学旧金山分校的 Mark Walters 博士慷慨提供 TDT CD34 + 细胞。编辑协助由 2 the Nth（英国柴郡）的 Anna Marshall（理学学士，荣誉）提供，由 Editas Medicine 资助。